细胞在体外对乐伐替尼/仑伐替尼和其他FGFR抑制剂不敏感

　　与Hep3B2.1-7，HuH-7和SNU-398细胞相比，细胞在体外对乐伐替尼和其他FGFR抑制剂不敏感，即使表达FGFR4也不会过表达FGF19。表明PLC/PRF/5细胞的增殖不依赖于活化的FGF信号传导途径。 乐伐替尼（仑伐替尼）在所有测试剂量下均抑制PLC/PRF/5异种移植物的体内肿瘤生长，而索拉非尼也以30mg/kg的浓度抑制体内肿瘤生长。

　　与相应的对照组相比，在任何一个治疗组中均未观察到明显的BWL。在另一个实验中，在模型中，乐伐替尼的最大抗肿瘤活性大于索拉非尼。为了检查乐伐替尼和索拉非尼对PLC/PRF/5异种移植物的抗肿瘤活性是否基于血管生成抑制作用，我们测量了PL/PRF/5异种移植物肿瘤内的MVD。

　　根据抗肿瘤活性，在以3–30mg/kg的剂量接受乐伐替尼和以30mg/kg的剂量进行索拉非尼治疗后第8天，肿瘤MVD明显降低。这些结果表明，乐伐替尼可以通过其抗血管生成作用对增殖不依赖FGF信号通路的HCC肿瘤发挥抗肿瘤活性。我们还用和SNU-398异种移植模型对MVD进行了测量。来伐替尼和索拉非尼。 乐伐替尼（Hep3B2.1-7模型为3–30 mg / kg； SNU‐398模型为10和30mg/kg）和索拉非尼显着降低了异种移植肿瘤中的MVD提示乐伐替尼可以在具有激活的FGF信号通路的临床前HCC模型中靶向HCC细胞的FGFR和肿瘤血管生成，而索拉非尼主要针对肿瘤血管生成或不确定的信号通路。

　　我们使用PDX异种移植模型检查了乐伐替尼的抗肿瘤活性衍生的细胞系和两个HCC PDX模型。 PDX LIX-012尽管不具有FGF19基因扩增20，但仍能强劲表达FGF19。LIXC-012细胞系由PDX LIX-012 29建立，过表达FGF19，FGFR4和KLB，并对BLU9931敏感，选择性FGFR4抑制剂，提示FGF19激活的FGF信号在LIXC‐012模型20中起作用。这里，乐伐替尼（3–30mg/kg）和索拉非尼（30mg/kg）抑制了LIXC‐012异种移植瘤的体内生长。在该模型中观察到恶病质诱导的BWL，但是用乐伐替尼以10和30mg/kg的剂量治疗的小鼠显示BWL的恢复。

　　为了检查乐伐替尼是否在体内抑制LIXC-012细胞增殖，我们对最后一次乐伐替尼给药后1天收集的异种移植肿瘤中的增殖标记Ki-67进行了染色。 乐伐替尼以3–30mg/kg的剂量处理可显着减少Ki-67阳性细胞的数量。仅以30mg/kg的索拉非尼治疗观察到Ki-67染色有显着但适度的抑制作用。我们还研究了乐伐替尼在两种HCC PDX模型LI0050和LI0334中对肿瘤生长的抑制作用。 乐伐替尼的剂量为10和30mg/kg时，均抑制了两种PDX的肿瘤生长，并伴有MVD的显着且显着降低。 LI0050模型中不耐受30mg/kg的索拉非尼，而LI0334模型中未显示抗肿瘤和抗血管生成活性。在这两种模型中，乐伐替尼治疗组的BWL均与媒介物对照组的BWL相当。这些结果表明，乐伐替尼可能通过其强大的抗血管生成活性而具有针对HCC PDX模型的抗肿瘤活性。总体而言，在各种临床前HCC模型中，包括细胞系异种移植和PDX模型中，乐伐替尼的抗肿瘤活性比索拉非尼更为强健。

　　乐伐替尼是多种酪氨酸激酶的抑制剂。特别是，与索拉非尼相比，乐伐替尼的抗FGFR1-4活性很强。除了激酶谱外，两种药物在靶激酶上的结合方式也不同：乐伐替尼以V型结合方式与VEGFR2结合，而索拉非尼具有II型结合方式。在这里，我们发现乐伐替尼也与VEGFR2结合。 FGFR1处于V型结合模式，同源性建模和对接模拟表明与FGFR2，FGFR3和FGFR4的结合模式与与FGFR1相同。因此，乐伐替尼和索拉非尼分子特征的这些差异可能是这些药物的药理活性和作用机理差异的基础。

　　越来越多的证据表明，肝癌中FGF信号通路的激活有助于其恶性。因此，我们检查了乐伐替尼对9种HCC细胞系的抗增殖活性，并且我们表明乐伐替尼具有抑制活性针对具有激活的FGF信号传导的HCC细胞系。现在乐伐替尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。