奥拉帕尼是第一个批准的PARP抑制剂

　　第一个PARP酶在50多年前被发现，第一个能够抑制PARP的药物在20年后被发现。　　

　　2005年，两个独立研究小组进行了两项杰出的研究，报告brca1/2缺陷细胞对PARP抑制剂的敏感性比野生型细胞高100-1000倍，这表明brca缺陷细胞系通过一种“合成致死率”机制对PARP抑制剂具有特殊敏感性。开始了探索PARP抑制剂在hrd缺陷肿瘤中的临床活性的临床试验。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）报道RR在第一阶段试验中47%患者乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、窝藏BRCA1或BRCA2突变；此外，之间的关联RR和铂敏感报道(RRplatinum-sensitive69%vs45%vs23%，platinum-resistant，platinum-refractory患者，分别)的相关性。　　

　　2014年，奥拉帕尼（利普卓）在两个前瞻性临床试验(研究19和研究42)的基础上，被美国食品和药物管理局(FDA)和EMA批准为第一种PARP抑制剂。　　

　　2014年12月，FDA批准奥拉帕尼（利普卓）胶囊的一项研究，用于治疗生殖系brca突变(gBRCAm)卵巢癌患者，这些患者之前至少接受过三次化疗。　　

　　2014年10月，EMA批准Lynparza作为铂敏感、brca突变(生殖系和/或体细胞)、高浆液性EOC患者的维持治疗，这些患者对最后一次铂基化疗有反应。　　

　　第19项研究是一项国际、随机、II期、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为复发的铂敏感、高血清、卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者。在这项研究中，265名对最后一次铂类化疗完全或部分缓解的患者被随机分配到至少4个周期化疗结束后接受奥拉帕尼（利普卓）维持治疗(n=136)或安慰剂(n=129)。主要终点为PFS，由研究人员根据实体瘤1.0版标准中的每个反应评估标准进行评估。　　

　　该试验报告，与安慰剂相比，奥拉帕尼（利普卓）治疗的患者中位PFS显著增加3.6个月(奥拉帕尼（利普卓）和安慰剂治疗的患者中位PFS分别增加8.4个月和4.8个月；人力资源0.35；p<0.001)。在预先计划的亚组分析中，136名brca突变患者从奥拉帕尼（利普卓）获得最大的临床获益，PFS显著改善6.9个月(奥拉帕尼（利普卓）和安慰剂的平均PFS分别为11.2个月和4.3个月；人力资源0.18；p<0.0001)。　　

　　PFS的改善是由独立的放射学检查证实的。53Study19在欧洲推动EMA快速批准奥拉帕尼（利普卓）作为维持药物，但批准的条件是正在进行的随机III期研究的结果，该结果于2017年3月在国际SGO大会上提交。这个验证性的随机III期单人-2试验研究了奥拉帕尼（利普卓）片对铂敏感的生殖系brca突变卵巢癌患者的维持作用，这些患者对最后的铂治疗有反应。295名符合条件的患者在完成至少4个周期的铂类化疗后，随机分配接受奥拉帕尼（利普卓）(196例)或安慰剂(99例)。奥拉帕尼（利普卓）组的PFS明显长于安慰剂组(分别为19.1个月和5.5个月；人力资源0.30；p<0.0001)具有可接受的毒性，对患者的生活质量没有任何有害影响。　　

　　研究42是针对奥拉帕尼（利普卓）400mgBID治疗gbrca1/2突变癌症患者的单臂二期前瞻性研究；298名患者中的193名接受了平均4.3个化疗方案的重度预处理。在一般人群中，总RR为26.2%，在卵巢癌人群中为31.1%。在42%的患者和40%的卵巢癌患者中观察到持续(≥8周)稳定的疾病。　　

　　最近，有报道称，在一项亚组分析中，有34%的RR，中位缓解时间为7.9个月。42项研究表明，FDA批准奥拉帕尼（利普卓）作为brca突变的卵巢癌患者的单一药物，这些患者之前至少接受过三次化疗。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）的耐受性一般良好；不良反应通常为轻度或中度严重(不良事件的通用术语标准为1级或2级)，并且在大多数情况下，是短期的、自限性的，不需要停止治疗或减少剂量。　　

　　在关键的II期试验(研究19)中，最常报道的不良事件(AEs)是恶心、疲劳、呕吐和贫血。BRCAm癌症患者奥拉帕尼（利普卓）的耐受性与总体人群无差异。随后的49项分析报道典型的AEs发生在治疗的前4-8周，主要是1级或2级，一般是短暂的，并在不降低剂量的支持治疗下得到处理。在总体人群中，严重的ae(SAEs)在接受奥拉帕尼（利普卓）治疗的患者中占18%，在接受安慰剂治疗的患者中占9%，而研究者判断严重ae与奥拉帕尼（利普卓）和安慰剂的因果关系分别为5.9%和0.8%。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）组的治疗中断和剂量减少分别有28%和23%的患者报告。在平均5.9年的随访后，没有新的安全性发现出现。在接受奥拉帕尼（利普卓）和安慰剂的患者中，分别有6%和2%的患者出现了导致永久停止治疗的急性心肌梗死。　　

　　在SOLO-2研究中，最常报道的≥3级AEs是贫血(奥拉帕尼（利普卓）组19%vs安慰剂组2%)、疲劳(4%vs2%)和中性粒细胞减少(5%vs4%)。奥拉帕尼（利普卓）组和安慰剂组分别有18%和8%的患者经历了急性心肌梗死。奥拉帕尼（利普卓）组的一位患者患有急性髓系白血病，结果死亡。　　

　　在研究中，54.4%的患者报告了3级AEs(最常见的是贫血和疲劳)；在30.9%的案例中，他们被认为与毒品有关。30.1%的患者出现急性心肌梗死；约有10.0%被认为与奥拉帕尼（利普卓）有因果关系。9例患者死于AEs；3.7%的患者AEs导致治疗停止，40.3%导致药物剂量改变。奥拉帕尼（利普卓）在孟加拉碧康多少钱一盒？详情请扫码咨询: