在对种系BRCA1/2突变携带者的研究中，在包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的一系列恶性肿瘤中都发现了延长的肿瘤反应，这支持了直接针对基因确定的靶点进行治疗的假设，无论其来自于解剖器官。癌症个体中BRCA1/2的种系状态定义了一个目标人群，对他们来说，PARP抑制剂似乎是有益的。
根据设计，这是一项单臂II期研究，因此，不可能直接比较预期与其他药剂的反应。然而，在转移性胰腺癌患者中，平均接受两组转移性疾病化疗的有效率为22%(95%CI7.5~43.7)，这是一个显著的发现。对于那些在一线治疗期间进展的胰腺癌患者，治疗选择是有限的。在一线环境中，吉西他滨联合nabi-紫杉醇和FOLFIRINOX(leucovorin、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂)的疾病应答率分别为23%和31.6%。在二线方案中，前瞻性数据显示了适度的结果，对化疗的反应率一般<20%，包括二线的folfirinox15。在我们研究的大多数患者中，奥拉帕尼（利普卓）≥三线治疗；因此，这些发现是令人信服的，并支持对该病的进一步评估。
brca2相关的前列腺癌更具侵袭性，生存率较低。由于这个原因，很难将这里所见的缓解率与非选择性前列腺癌的缓解率进行比较，尤其是考虑到患者的数量很少。然而，50%的缓解率(95%CI15.7~84.3)和25%的稳定发病率(95%CI3.2~65.1)在平均有两种细胞毒性方案的患者群体中是令人鼓舞的。
重度预处理的难治性乳腺癌患者的有效率为12.9%(95%CI，5.7~23.9)，另外47%(95%CI，34.0~59.9)的患者病情稳定(包括11%的未证实部分缓解)。ER状态和BRCA状态似乎都不能预测反应。Tutt等人报道，每天两次奥拉帕尼（利普卓）400mg对brca1/2相关性转移性乳腺癌患者的应答率为41%(27人中11人)。然而，我们研究中的参与者接受了更严重的预处理，在转移灶中平均有4.6个化疗方案。在此背景下，在一项显示优于标准治疗的随机试验后，eribulin获得批准。肿瘤对eribulin的反应率为13%，并且患者之前接受了四种化疗方案的中位数。
关于奥拉帕尼（利普卓）在铂耐药或难治性卵巢癌中的作用的数据有限。Fonget11报告了24例铂耐药患者中8例(33.5%)和13例铂难治患者中0例(0%)出现RECIST反应。在一项随机比较脂质体阿霉素和奥拉帕尼（利普卓）200或400毫克每天两次的研究中，50%的参与者患有铂耐药疾病。奥拉帕尼（利普卓）400mg每日两次的反应率为31%，但这是没有报道的先前的铂地位。在我们的研究中，包括193名铂耐药卵巢癌患者，肿瘤应答率为31%(95%CI24.6-38.1)，40%的患者出现稳定疾病，证实其具有显著活性。值得注意的是，如果患者被原肿瘤医生认为不适合进一步的铂治疗，那么他们就符合这项研究的条件。该标准的目的是包括那些对铂有显著毒性或超敏性的药物。然而，并没有前瞻性地收集到关于符合这一标准(相对于铂耐药疾病)的患者百分比的具体信息。
在BRCA1/2相关肿瘤中PARP耐药的机制已经被提出，包括BRCA1或BRCA2截断突变的基因逆转，突变蛋白的稳定，53BP1的丢失，以及低形BRCA1或BRCA2功能的存在(如BRCA1C61G突变的假设)。这些被提出的机制可能对铂耐药也很重要，因此，人们担心铂耐药肿瘤对PARP抑制没有反应。在我们的研究中，30%的铂耐药卵巢癌患者>中出现对奥拉帕尼（利普卓）的反应，这表明并不总是存在交叉耐药。耐药机制未被评估。需要更多的研究来更好地理解先前铂暴露和PARP抑制反应之间的相互作用。
这项研究有几个局限性。在登记前没有中央实验室或中央检查突变状态。然而，绝大多数患者(265[89%]，298人)携带截断突变，包括158人(53%)携带一个德系犹太人创始者突变(和一个患者携带两个)。在其余的患者中，有17人携带错义突变。虽然很难确定错义突变的有害性质(而且目前还没有通用的分类标准)，但BRCA1C61G(明确建立病原性创始人突变)是6个错义突变。因此，我们认为突变状态发生误分类的几率很低。
奥拉帕尼（利普卓）的耐受性相当好，即使是在这些接受过大量预处理的人群中。与其他研究相比，贫血发病率的增加可能是研究人群中较长癌症历史、较低的东部肿瘤合作组和较早接受化疗的结果。大多数毒性是通过剂量中断和剂量减少来控制的。AML2例，MDS1例，均为重度治疗的卵巢癌患者；因此，奥拉帕尼（利普卓）在这些疾病发展中的作用尚不清楚。
总之，我们报告了奥拉帕尼（利普卓）单药治疗BRCA1/2突变和多种肿瘤类型患者的令人鼓舞的数据。奥拉帕尼（利普卓）值得在III期临床试验中进一步研究。奥拉帕尼（利普卓）老挝的是真药吗？老挝东盟可以买到。详情请扫码咨询：
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