帕博西尼/哌柏西利的细胞抑制作用

　　在评估PALOMA-3研究中纵向ctDNA评估预测作用的分析中，我们发现早期循环肿瘤DNA动力学中PIK3CA的末端突变可以预测晚期激素受体阳性乳腺癌对帕博西尼（哌柏西利）的敏感性。ESR1突变的早期动态，通常是亚克隆的，不能预测敏感性，或者至多不能像PIK3CA突变那样强烈地预测其动态。根据早期循环肿瘤DNA动态评估，进化的ESR1突变克隆对帕博西尼（哌柏西利）、fulvestrant和单独使用fulvestrant的丰度都出现了初始的显著下降，但这与单独使用fulvestrant相对于野生型ESR1患者的PFS的长期改善没有关系。　　

　　ESR1突变在治疗结束时比PIK3CA突变更容易检测不到，并且在治疗15天后可以检测到ESR1突变的早期克隆选择，预测进展时的克隆结构。结合这些观察结果，我们提出了一种潜在的策略，通过对来自躯干和亚克隆突变的ctDNA进行早期评估，来解决肿瘤内遗传异质性的影响，从而提供较早的结果指示，并快速识别不会决定长期结果的亚克隆。这些数据也强调了在推断早期ctDNA动态和临床终点时，了解ctDNA的克隆状态和基因改变的功能意义的重要性。　　

　　先前的研究无法识别er阳性乳腺癌中帕博西尼（哌柏西利）敏感性的肿瘤生物标记物。在PALOMA-3试验之前的分析中，PIK3CA和ESR1突变状态都不能预测帕博西尼（哌柏西利）和fulvestrant的结果。前瞻性地评估了PALOMA-1/TRIO-18试验中，帕博西尼（哌柏西利）和来曲唑在一线晚期、激素受体阳性乳腺癌中的CCND1、基因编码周期蛋白D1和p16的缺失，但两个标准均未确定有更好反应的亚组。功能性视网膜母细胞瘤蛋白(Rb，由RB1基因编码)是体外对CDK4/6抑制的反应所必需的，但这尚未在临床中得到证实，可能部分原因是RB1畸变在er阳性乳腺癌中较为罕见。早期治疗的评估ctDNA动力学代表第一个生物标志物预测响应帕博西尼（哌柏西利）。我们的结果表明，早期抑制ctDNA预测长期的结果大大早于肿瘤大小的变化，当躯干的突变如PIK3CA跟踪在等离子体，在设置与fulvestrant帕博西尼（哌柏西利）先进的激素受体阳性乳腺癌。　　

　　我们的数据表明，早期的ctDNA变化可能是细胞抑制疗法的预测性，如帕博西尼（哌柏西利）。癌症细胞的凋亡主要是由于细胞周期的S和M阶段过渡失败。我们的数据表明，由于帕博西尼（哌柏西利）引起的不完全细胞周期阻滞的癌症在治疗过程中继续增殖，经历细胞凋亡和/或坏死，循环中持续释放肿瘤DNA。相比之下，具有更完全G0/G1细胞周期阻滞的帕博西尼（哌柏西利）癌症不再发生细胞死亡，ctDNA受到更充分的抑制。因此，确保CDK4/6抑制剂组合完全阻止细胞周期被证明是通过治疗维持长期疾病控制的关键。　　

　　PIK3CA基因突变检测在基线不是预测生物标志物帕博西尼（哌柏西利）fulvestrant，在这个分析它可能代表一个功能无关的方法评估发布的DNA的存在病人的癌细胞，树干的地位意味着它被发现在所有肿瘤细胞内的病人。我们的数据说明了在使用早期ctDNA动力学来预测癌症靶向治疗反应时评估克隆性的重要性。在芳香化酶抑制剂治疗期间，ESR1突变克隆在er阳性的晚期乳腺癌中发展，ESR1突变导致组成性活性ER17。我们发现ESR1突变常常是亚克隆性的，具有高水平的多克隆性。　　

　　ESR1突变亚克隆性意味着它们不能很好地代表患者的总体癌症，限制了其ctDNA动态预测临床结果的潜力(此外，虽然ESR1突变克隆可能对fulvestrant或帕博西尼（哌柏西利）和fulvestrant联合使用具有强烈敏感性，但这并不能转化为ESR1突变癌症患者的PFS改善。与此相反，我们表明，在他们的癌症中ESR1突变的患者在单独使用fulvestrant时有更坏的结果。这种差异可能被解释为在血浆中检测到的ESR1突变的癌症具有基因多样性，而且更有可能以其他未被评估的耐药亚克隆为特征，这突出了通过非侵入性试验了解异质性的潜在重要性。早期ctDNA动力学研究在治疗的前2周没有评估亚克隆性或探索功能不同的克隆，使用单一基因或异质组接受多种治疗和测量许多不同的遗传异常。一项在异质队列中的结直肠研究能够对早期ctDNA动态显示一些临床预测价值，可能是因为评估的大多数突变可能是躯干，是根据原发疾病的患病率选择的。通过早期识别治疗敏感性的差异，并在进展时预测克隆成分的变化，相对早期的克隆动力学可以提供解决肿瘤内遗传异质性的方法。　　

　　躯干突变方法的早期ctDNA动力学可以应用于其他没有生物标志物的癌症治疗，但仍存在许多挑战。帕博西尼（哌柏西利）的细胞抑制作用在将这一分析推广到其他不具有细胞抑制作用的治疗中可能具有重要意义。进行比较评估的最佳时间点也是未知的。推广这一方法的进一步问题包括确定躯干突变的选择，以及理解亚克隆的功能意义。从技术上来说，测定血浆中肿瘤含量的最佳方法尚不确定。数字PCR在极低浓度和绝对定量条件下的速度、灵敏度和精度的优势，可能会受到错误纠正分子barcodes的多区域测序的挑战。这也将允许更大范围的躯干和亚克隆畸变被评估，为更丰富的亚克隆分析提供了机会。　　

　　这些结果是探索性的，必须谨慎对待他们的解释。该分析的优势包括在一个相对同质的患者队列的大型III期随机对照试验中收集的样本和结果数据，收集的样本专门用于分析CDR15预测PFS的潜力。在各种治疗中未选择组群的异质性对比较克隆动力学的有意义的研究提出了重大挑战。我们研究的一个局限是PIK3CA和ESR1突变的真实动脉干或亚克隆状态存在一定程度的不确定性，我们不是通过多区域、多时间点活检来直接评估这些不确定性。来自原始组织档案的数据将有助于支持我们观察到的大多数PIK3CA突变是躯干的假设。　　

　　TCGA数据分析证实，多克隆的PIK3CA突变在原发疾病中是罕见的，但内分泌耐药疾病的状况却没有得到很好的描述。在PALOMA-3分析中观察到的一小部分PIK3CA突变可能是亚克隆的，正如观察到的ESR1突变比PIK3CA突变具有更高等位基因比例的患者可能的情况一样。另一个限制是我们能够评估的相对适中的血浆量，尽管这不会对我们的分析产生实质性影响。重要的是，我们还缺乏一个独立的临床数据集来验证CDR15的PIK3CA截断；这在该标准用于临床决策测试之前是必须的。　　

　　尚不确定这些结果是否适用于其他帕博西尼（哌柏西利）激素治疗组合和其他CDK4/6抑制剂。有治疗结束样本的患者相对较少，并且治疗结束时ESR1突变丢失的频率估计不准确。我们的分析是针对数字PCR分析的，对于ctDNA分析技术，还需要提取单独的切断点。进一步需要考虑的是，我们优化的CDR15切点对于临床用途是否过于严格，以及是否应该采用更高的切点(通过确定临床可接受的PFS最低中值获益来确定)。　　

　　在独立的临床队列中进行验证后，这些数据将支持试验，以验证基于早期ctDNA动态的治疗策略的改变可能通过转换到另一种模式或对ctDNA抑制不足的患者增加额外治疗来改善结果的假设。例如，晚期激素受体阳性的PIK3CA突变型乳腺癌患者，由于ctDNA对帕博西尼（哌柏西利）和fulvestrant的抑制不足，可以从早期引入pi3-激酶抑制剂中获益。需要进一步的临床试验来验证循环DNA反应的有效性。这可能进一步转化为早期评估其他治疗方法，并个体化评估对治疗的反应。可以想象，ctDNA反应也可以用于筛选药物的早期试验的疗效迹象。未来检验循环肿瘤DNA早期动态的试验需要考虑测量到的畸变的克隆状态，以及将可能是亚克隆的和功能上不同的畸变归类是否合适。帕博西尼（哌柏西利）怎么从老挝东盟买呢？详情请扫码咨询：