索拉非尼/索拉菲尼片联合放射治疗

　　索拉非尼（索拉菲尼片）是已知可提高肝细胞癌（HCC）生存率的唯一全身性药物。但是，索拉非尼可以将生存时间延长不到3个月，并且不会改变症状的进展。为了改善结果，目前有一些I-II期临床试验正在采用异质并行和序贯治疗方案对SCC放疗（RT）进行HCC检查。我们的研究提供了临床前数据，表征了在体外和体内同时进行和顺序进行RT-索拉非尼对HCC细胞的影响。

　　通过评估克隆形成存活，凋亡，细胞周期分布和γ-H2AX灶形成，在体外在4种HCC细胞系中测试了并发和顺序RT-索拉非尼方案的功效。体内结果得到证实通过评估肿瘤生长延迟并在后侧异种移植模型中进行免疫荧光染色。在体外，同时进行的RT-索拉非尼在4个细胞系中的3个中产生了放射防护，而顺序进行的RT-索拉非尼与所有单独的RT相比在所有4个细胞系中均降低了菌落形成。

　　索拉非尼通过G1-S延迟和细胞周期减慢，诱导重配进入细胞周期的放射敏感性较低的阶段。与单独的RT-索拉非尼相比，单独RT放疗后24小时仍存在更多的双链断裂（DSB）。体内，连续的RT-索拉非尼产生最大的肿瘤生长延迟，而同时的RT-SOR与单独的RT相似。在采用顺序RT-索拉非尼或单独RT进行治疗的异种移植物中，与同时进行RT-索拉非尼相比，观察到了更持久的DSB。与同时进行的RT-SOR或单独的RT相比，顺序RT-索拉非尼还能使异种移植肿瘤的血管性和有丝分裂指数降低更大。总之，无论是在体外还是在体内，序贯RT-索拉非尼均比并发RT-索拉非尼具有更高的抗HCC功效。

　　肝细胞癌（HCC）是全球主要的死亡原因，占全球第三大与癌症相关的死亡。在过去的二十年中，美国HCC的发病率增加了两倍，并且随着1960年代和70年代慢性丙型肝炎感染的潜伏期达到40-50年，预计在未来几年中还会继续上升。同时，5年生存率一直低于12％。HCC的不良预后来自于超过70％的病例处于晚期，无法手术的诊断，直到最近，还没有显示出对这种疾病有意义的活性的全身性药物。

　　然而，两项三期研究显示索拉非尼是第一种能够改善HCC生存的全身性药物。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，据观察可通过减缓细胞增殖，增加细胞凋亡和抑制血管生成来对抗多种癌细胞。这些作用是通过靶向抑制几种激酶介导的，这些激酶包括B-Raf，c-Raf，VEGFR2，VEGFR3，血小板衍生的生长因子受体-β，成纤维细胞生长因子受体1，Flt3，c-KIT，RET和p38α。肝癌中RAS / RAF / MAPK途径过度表达的频率（> 90％的标本）和肝细胞瘤的典型的高血管，提供用于活性的声音基本原理显示通过针对HCC索拉非尼。

　　尽管索拉非尼已迅速被接受为局部晚期和转移性HCC的一线治疗，但与安慰剂相比，索拉非尼的生存获益在不到3个月内仍然不大，并且索拉非尼不会延迟症状发展的时间。改善临床疗效的策略集中在将索拉非尼与全身化疗，经动脉化学栓塞以及最近的放射治疗相结合。

　　使用长期克隆形成存活测定法，我们的体外数据表明，同时进行的索拉非尼辐射可导致所检查的四种HCC细胞系中的三种获得放射防护。索拉非尼也同样被证明可以抵消其他DNA损伤剂的细胞毒性作用，例如铂类化学疗法[37]。从机制上讲，我们观察到的细胞自主放射防护作用可以通过索拉非尼介导的重配成相对较高的抗放射性的细胞周期阶段来解释，并且普遍的细胞周期放慢可以延长亚致死损伤修复的时间。

　　总而言之，我们的研究提供了证据表明，同时进行索拉非尼放疗方案可能导致与单独放疗相比，其肿瘤控制效果相同或更差。此外，先后用放射线和索拉非尼进行序贯治疗似乎比单独或同时给予任何一种药物在体外和体内对HCC更为有效。这些结果对HCC的临床决策以及当前和将来的试验设计都有影响。微信扫描下方二维码了解更多：