依鲁替尼/亿珂的给药导致细胞粘附减少

　　在BCR信号转导过程中，LYN会磷酸化BCR共受体跨膜蛋白CD19。这将PIK3募集到BCR，随后PIP2磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3）。这些信号通路共同诱导NF-κB，AKT，RAS，有丝分裂原活化的蛋白激酶和活化的T细胞通路的核因子的活化，导致B细胞的细胞变化，包括细胞存活，增殖，粘附，迁移和归巢。最近，Phelan等人。在依鲁替尼（亿珂）反应性细胞系和DLBCL活检中发现了一种新的致癌BCR信号传导模式，该模式由MYD88，TLR9和BCR形成的多蛋白超级复合物（My–T–BCR超级复合物）协同作用。

　　Bruton的酪氨酸激酶是Tec蛋白酪氨酸激酶（TEC）系列非受体酪氨酸激酶，可向众多细胞受体（包括BCR，toll样受体（TLR）和Fc受体）的下游发出信号。 BTK在BCR下游转导信号并激活PLCγ2，后者催化将膜磷脂酰肌醇双磷酸酯（PIP2）裂解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。这会动员钙并激活蛋白激酶Cβ和下游蛋白。

　　My–T–BCR超级复合物与CBM复合物，磷酸化的IκBα和mTOR共同定位于溶酶体上，并在其中驱动生存前的NF-κB和mTOR信号传导。依鲁替尼降低了My–T–BCR超级复合物，但通过添加mTOR抑制剂AZD2014进一步减弱了该复合物。这种双重的mTOR和BTK抑制作用共同降低了MYD88蛋白的丰度和mTOR活性，为BTK与mTOR或PI3K抑制剂之间的协同作用提供了机械原理。

　　此外，My–T–BCR超级复合物具有依鲁替尼反应性恶性肿瘤的特征，并区分了非反应性依鲁替尼和非反应性。尽管My–T–BCR超复合物在CLL中不明显，但这些数据为依鲁替尼的抑制特性和耐药机制提供了更多的亮点，应在不久的将来进行研究。由于BTK在许多B细胞恶性肿瘤中在BCR的下游传导组成型信号传导，因此长期以来一直将该蛋白视为有吸引力的治疗靶标。依鲁替尼是一种共价BTKi，已被批准用于CLL，沃尔登斯特伦巨球蛋白血症，套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤（MZL）的患者。

　　在CLL细胞中，BTK具有组成型活性，并且与保证其增殖和存活的正常B细胞相比，其表达水平更高。依鲁替尼（PCI-32765）是BTK与活性BTK形式的巯基C481残基共价结合的口服生物可利用的不可逆抑制剂，因此抑制了进一步的信号转导，导致增殖丧失，凋亡诱导和细胞活化。此外，尽管合成了肿瘤促进细胞因子，例如B细胞活化因子（BAFF），肿瘤坏死因子α（TNFα）或CD40配体，依鲁替尼仍会减少CLL细胞与周围微环境细胞的细胞内相互作用。由于BTK还在趋化因子受体的下游起作用，依鲁替尼的给药导致细胞粘附减少，从而导致CLL细胞迁移至外周血并伴随淋巴器官浸润的减少。缺乏淋巴管样细胞保护性微环境信号的CLL细胞发生凋亡。然而，该病的发生率不高，在依鲁替尼治疗下的CLL患者可观察到持续性淋巴细胞增多。

　　依鲁替尼对BTK有相对选择性。但是，该化合物具有脱靶活性，例如抑制其他几种酪氨酸激酶及其途径，例如表皮生长因子受体（EGFR），白介素2诱导性T细胞激酶（ITK），T细胞X染色体激酶（TXK）和PI3K，一方面是由于其功效，但另一方面可能会导致特定的毒性。

　　依鲁替尼单药治疗显示69％的总缓解率（ORR），其中16％的患者实现了完全缓解（CR）。在多中心Ib-II期试验中，有85名RR-CLL患者接受单药每日420 mg（n=51）或840mg（n=34）依鲁替尼单药治疗，ORR率为71％，只有两名患者显示420mg队列中的CR 。治疗效果和耐受性无显着差异，因此选择每日420mg用于进一步的临床试验。 RESONATE试验是第一个显示依鲁替尼单药治疗优于OFatumumab（抗CD20抗体）单药治疗相对于，无进展生存期（PFS）和总体治疗优于单药治疗的研究生存（OS）。现在依鲁替尼的效果也是越来越被人们所关注，如果您有需要，可添加下方微信。