多吉美/索拉非尼对胶质母细胞瘤的致敏机制

　　研究多吉美（索拉非尼）对胶质母细胞瘤细胞TTFields致敏的机制，以促进索拉非尼作为TTFields敏化剂的临床应用。美国FDA批准将TTFields用于复发性胶质母细胞瘤。最近，一项III期临床研究报告称，结合使用200 kHz TTFields和佐剂替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤可提高无进展生存期和总体生存率。基于这一发现，FDA最近批准使用TTFields治疗新诊断的胶质母细胞瘤。虽然此治疗系统非常先进，但要获得改善的临床效果，但需要将具有临床效果的药物与TTFields一起使用。

　　在抗癌药物中，我们重点研究了索拉非尼（一种著名的多激酶抑制剂）。靶向新型细胞途径的药物的可用性增加了为胶质母细胞瘤患者开发改良疗法的可能性。对各种血管生成抑制剂的研究强调了血管生成在癌症生长和进展中的重要性。最近，已经启动了一些临床试验来评估索拉非尼与各种抗癌药联合用于治疗各种肿瘤的用途。此外，索拉非尼和另一种靶向药物贝伐单抗的组合在卵巢癌患者中产生了显着的抗肿瘤作用，其他临床研究报道索拉非尼和放射线的组合可能在治疗包括胶质母细胞瘤在内的各种癌症中提供临床益处。但是，TTFields介导的增强的潜在机制似乎比胶质母细胞瘤研究中以前预测的要复杂得多。

　　我们旨在为索拉非尼作为胶体母细胞瘤治疗中的TTFields敏化剂的临床应用提供科学依据。我们的结果表明，索拉非尼通过抑制肿瘤细胞存活，凋亡，细胞周期调节，自噬，抑制肿瘤细胞侵袭性以及抑制人胶质母细胞瘤细胞系中的血管生成而显着提高TTFields的治疗效率。索拉非尼和TTFields联合治疗可抑制U373和U87细胞的体外增殖。此外，在带有U373胶质母细胞瘤细胞异种移植的裸鼠中，组合治疗可抑制肿瘤生长并延长动物的存活时间。

　　值得注意的是，浓度> 5μM的索拉非尼引起明显的细胞毒性。索拉非尼处理的细胞比未经处理的细胞对TTField更敏感。这些结果表明索拉非尼提高了U373和U87细胞对TTFields的敏感性。与索拉非尼联合使用可通过增加ROS产生来促进细胞凋亡，从而显着提高胶质母细胞瘤癌细胞对TTFields的敏感性。此外，索拉非尼增加了TTFields。流式细胞仪显示，索拉非尼单独或与TTFields联合治疗可抑制细胞周期进程。将TTFields与索拉非尼一起给药可显着降低侵袭性和血管生成。

　　尽管具有这种组合作用，但关键的持续问题是胶质母细胞瘤的治疗由于血脑屏障（BBB）而变得复杂，血脑屏障是药物向中枢神经系统输送的生理障碍。TTFields对BBB的影响尚不清楚。已经开发出各种工具来将药物局部递送至脑肿瘤，包括对流增强递送。将索拉非尼局部递送至脑中的恶性细胞可提高抗肿瘤活性的有效性，并降低全身毒性。索拉非尼显示出高耐受性和在临床试验中有希望的抗肿瘤效果在各种类型的实体瘤。

　　因此，索拉非尼与TTFields联合使用是治疗恶性神经胶质瘤的潜在有前途的药物。需要通过使用患者样品的临床前测试以及单独或与药物组合使用电场来优化基于电场的肿瘤治疗的临床试验。此外，理想的TTFields敏化剂可增强肿瘤细胞对TTFields的敏感性，并且对正常组织无害或保护正常组织。

　　目前尚不清楚索拉非尼在与TTFields联合治疗中是否能保护正常组织。然而，尽管索拉非尼针对各种实体瘤进行了大量的临床试验，但对胶质母细胞瘤的临床试验的兴趣仍然很低。然而，患有胶质母细胞瘤的患者几乎没有治疗选择，其中大多数是姑息治疗。

　　该研究产生的数据表明，索拉非尼和TTFields的使用是治疗胶质母细胞瘤的有效治疗选择，值得进一步研究。TTFields的功效已报道在多种癌症中，例如非小细胞肺癌，胰腺癌，卵巢癌，间皮瘤，肝癌和胶质母细胞瘤。索拉非尼是也适用于治疗各种癌症，如肾细胞癌，肝细胞癌，和甲状腺癌。因此，在临床实践中，索拉非尼和TTFields的联合治疗可能有效治疗各种癌症。微信扫描下方二维码了解更多：