帕博西尼/爱博新疗效相关基因和通路的发现分析

　　PALOMA-3肿瘤组织基因表达分析　　

　　HTGEdgeSeq肿瘤学小组共分析了521例患者的462例肿瘤样本，其中302例肿瘤样本可评估分析(159例存档原发性样本[53%]和142例转移性活检样本[47%])。在可评估的样本中，194(64%)来自掌侧组(102例原发样本和92例转移性样本)，108(36%)来自安慰剂组(57例原发样本和50例转移性样本)。基线临床和病理特征和PFS(数据补充)在生物标志物和PALOMA-3人群中是相似的。ESR1mRNA和孕激素受体(PR)mRNA基因表达与雌激素受体(ER)蛋白表达高度相关；斯皮尔曼r=0.54；P<.001)和PR(Spearmanr=0.77；P<.001)通过免疫组织化学在同一时间点集中评估h评分。在EdgeSeq肿瘤学小组中，ER和PRh-分数与它们自身所有基因的转录本最相关。　　

　　我们的主要假设是CDK4/6-RB1轴基因的表达会影响帕博西尼(爱博新)的添加到fulvestrant。CDK4、CDK6和CCND1mRNA的表达不能预测掌侧切除术的疗效同样，尽管在两个治疗组中，ESR1mRNA的表达具有预后作用，且低表达与较短的PFS相关，但帕博西尼(爱博新)的疗效与ESR1mRNA表达水平没有显著差异。　　

　　在转移组织中，CCNE1mRNA的表达是掌侧切除术疗效的预测指标　　

　　与之前的临床前证据一致，CCNE1mRNA表达水平的降低与帕博西尼(爱博新)的疗效提高相关。样本中CCNE1mRNA表达值划分显示，高CCNE1mRNA水平患者，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant7.6个月，安慰剂联合fulvestrant4.0个月(风险比[HR]，0.85；而CCNE1mRNA水平较低的患者，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant治疗的中位PFS为14.1个月，安慰剂联合fulvestrant治疗的中位PFS为4.8个月(HR，0.32；95%CI为0.20~0.50，处理效果与CCNE1mRNA表达之间存在显著交互作用(未经调节P=.00238)。在考虑了基线临床病理特征，包括复发类型、肿瘤组织收集部位、基线东部肿瘤合作组表现状况、内脏转移、化疗前、芳香化酶抑制剂治疗前和他莫西芬治疗后，与CCNE1mRNA的相互作用仍然显著(P=.00167)。　　

　　STEPP分析也支持CCNE1mRNA表达和相对治疗效果之间存在显著的相互作用，这是基于跨CCNE1mRNA表达水平的HRs(最高HRP<.001)。基于6个月PFS对CCNE1mRNA表达水平的绝对治疗效果的STEPP分析始终提供了与CCNE1mRNA表达相关的异质性治疗效果的证据(P=.016)。　　

　　肿瘤活检来源影响CCNE1mRNA表达与掌侧切除术疗效的关系。CCNE1mRNA在转移性活检中具有高度预测性(n=142；交互作用P<.001，但在初级活检样本中处于边缘(n=159；交互作用P=.09)。值得注意的是，原发性和转移性活检样本在基线时CCNE1mRNA表达水平相似(P=.57)，这表明对基因表达进行更同步的评估可以解释转移活检样本中评估的预测能力的提高。经证实对激素治疗敏感的肿瘤CCNE1mRNA表达水平往往较低(P=.003)。总体而言，54%的原发肿瘤和52%的转移瘤标本由玻片提供，而45%的原发肿瘤和47%的转移瘤标本由玻片提供。正如预期的那样，ER和PR免疫组化水平在块中显著高于玻片(分别P<.001和P=.004)。CCNE1mRNA水平不受阻滞和滑动组织类型分析的影响(滑动v阻滞P=.085)。　　

　　高CCNE1mRNA作为帕博西尼(爱博新)耐药标志物在POP试验中的独立验证　　

　　在POP试验中，高CCNE1mRNA表达与对掌侧神经切断症的绝对抗增殖反应降低相关(高CCNE1mRNA表达36%；中间CCNE1mRNA，79%；CCNE1mRNA低，80%；P=.005)。高CCNE1mRNA表达也与帕博西尼(爱博新)治疗组Ki-67的几何平均变化降低相关(高CCNE1mRNA，-49%；中间CCNE1mRNA，-82%；CCNE1mRNA低，-82%；P=.015)。　　

　　在有基因表达数据的肿瘤中，管腔A肿瘤133例(44%)，管腔B肿瘤93例(31%)，非管腔肿瘤76例(25%)(5例基底样、63例her2富集、8例正常样)。在A管腔肿瘤患者中，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant的中位PFS为16.6个月，安慰剂联合fulvestrant的中位PFS为4.8个月(HR，0.41；95%CI，0.25至0.66)，而在管腔B肿瘤患者中，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant的中位PFS为9.2个月，安慰剂联合fulvestrant的中位PFS为3.5个月(HR，0.64；95%CI，0.38~1.09)。管腔A与管腔B之间无显著交互作用，且掌痛治疗效果不显著(P=.20)。对于非管腔激素受体阳性肿瘤患者，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant的中位PFS为9.5个月，安慰剂联合fulvestrant的中位PFS为5.5个月(HR，0.58；95%CI，0.34~0.99)。　　

　　CCNE1mRNA在少数基底样肿瘤中表达最高，其次是管腔B(所有亚型中，P<.001)。A管腔肿瘤CCNE1mRNA表达水平明显低于B管腔肿瘤(P<.001，Mann-WhitneyU检验)。探索性subtype-specific分析，CCNE1信使rna的影响在PFS作为连续变量改进添加帕博西尼(爱博新)fulvestrant观察两腔的B和nonluminal亚型(分别为P=组成.007交互)但不是在腔的亚型(P=49)进行交互。　　

　　帕博西尼(爱博新)疗效相关基因和通路的发现分析　　

　　校正多重假设检验后，20个候选基因FDRP<.1，包括11个相对抗性标记和9个相对敏感性标记(数据补充)。无倾斜性的搜索独立地鉴定出CCNE1mRNA的高表达是第二重要的基因面板宽，与帕博西尼(爱博新)和fulvestrant合并后缺乏疗效有关。唯一更重要的基因是neuromedinU，该基因之前被认为与耐药her2阳性乳腺癌有关，它通过推动转化生长因子(inhibitor)的增加和肿瘤干细胞表型的扩大。26我们注意到，较高的CDKN2DmRNA(p19)表达水平也与帕博西尼(爱博新)联合治疗的疗效降低以及可能的CDKN2CmRNA(p18)表达相关。这两个基因都属于INK4家族，调节CDK4/6的激酶活性。　　

　　在分子签名数据库的50个标记基因中，有27个E2F靶标(regulon)与帕博西尼(爱博新)组合的PFS缺乏改善最显著相关(归一化富集评分，−2.36；其他细胞周期相关通路，包括Myc调节、雷帕霉素复合物1信号的机制靶点、G2/M检查点、DNA修复和有丝分裂纺锤体。这些结果支持并证实E2F转录活性的关键作用，特别是CCNE1mRNA，在决定帕博西尼(爱博新)与fulvestrant联合使用的相对临床疗效方面。详情请扫码咨询：