我们在PALOMA-3试验中对乳腺癌组织进行了基因表达分析，并确定了第一个我们所知的CDK4/6抑制效果的预测标志物，即CCNE1mRNA的低表达与帕博西尼(哌柏西利)的更佳疗效相关。低E2F转录活性与相对提高的疗效相关，CCNE1mRNA似乎是调控因子中最重要的预测生物标志物基因。相反，我们没有发现ER表达或管腔亚型与掌侧切断术疗效相关的证据。
先前的研究显示，原发性和转移性活检样本在遗传特征28和HER229以及ER和PR状态中存在不一致。PALOMA-3是要求提供复发性疾病活检样本的三期临床试验之一，除非患者仅患有骨疾病或在辅助内分泌治疗的前3年有复发，并且能够提供原发肿瘤的组织。目前的结果表明，接近试验进入时间的组织收集大大促进了预测标记的识别，并可被认为是所有III期晚期乳腺癌试验的一个标准。
CCNE1正激活CDK2，我们的发现建立在大量临床前和早期临床证据的基础上，这些证据表明，CCNE1表达是对CDK4/6抑制的抵抗标记。乳腺癌和卵巢癌细胞系模型中CCNE1mRNA高表达与治疗耐药相关。与阻力三阴性癌症细胞系CDK4/6抑制，CCNE1mRNA表达居高不下直接有丝分裂后，它绕过限制点CDK4/6传统上被视为被激活CDK2.33G1过渡所需的高表达低分子量CCNE1评估免疫组织化学与贫穷有关的结果，包括一群帕博西尼(哌柏西利)患者在常规临床实践。未来研究的兴趣是探讨评估CCNE1mRNA与CCNE1蛋白的相对重要性，以及CCNE1翻译后修饰。
在POP试验中，我们独立验证了高CCNE1mRNA作为耐药生物标志物。POP试验通过Affymetrix阵列评估基因表达，证明CCNE1mRNA表达在不同平台上具有预测性。其他术前帕博西尼(哌柏西利)试验中有限的生物标志物工作也支持高CCNE1mRNA作为生物标志物识别耐CDK4/6抑制的er阳性和her2阴性癌症。这些数据提示CCNE1mRNA的表达可能与早期乳腺癌的帕博西尼(哌柏西利)获益有关。未来的研究将需要评估内分泌治疗耐药性对CCNE1mRNA表达的影响，并识别使CCNE1mRNA表达与之前CDK4/6激活的需求脱钩的细胞过程。
总的来说，在fulvestrant中加入帕博西尼(哌柏西利)后，管腔A型和B型乳腺癌亚型均可获益。目前的数据补充了最近的数据，即少量非腔内er阳性乳腺癌可能是一个不同的和独立的实体，其特点是不同的治疗反应。非管腔型er阳性乳腺癌从内分泌治疗获得的益处可能小于管腔型乳腺癌。目前的数据表明，CDK4/6抑制联合治疗可能改善以her2富集表型为主的非腔管癌的PFS(数据补充)。在与帕博西尼(哌柏西利)疗效相关的基因和通路的非监督性探究分析中，我们发现p19-CDKN2DmRNA和p18-CDKN2CmRNA的高表达水平与帕博西尼(哌柏西利)疗效降低之间存在潜在的相关性。这项观察是探索性的，需要验证，但可能确定高水平的CCNE1可能预测掌侧切断术的低反应。雷帕霉素复合物1信号转导的机制靶点与帕博西尼(哌柏西利)的添加反应降低相关，这与之前的临床前研究一致。
目前的研究有重要的局限性。PALOMA-3主干内分泌治疗是fulvestrant，本研究中确定的生物标志物是否与芳香化酶抑制剂-cdk4/6组合相关尚不清楚。我们的分析没有进行临床试验，在没有对结果和临床级诊断进行额外验证的情况下，不应用于选择患者进行治疗。此外，测量CCNE1信使rna是否有用的决策个体病人从这种分析不清楚，因为高的子群CCNE1mRNA表达可能派生一些改善PFS的帕博西尼(哌柏西利)fulvestrant，尽管在显著较小程度上比低表达的癌症。
在PALOMA-3试验的相关分析中，我们确定了第一个我们所知的可以预测帕博西尼(哌柏西利)疗效的潜在生物标志物。这一发现加强了CDK2作为CDK4/6抑制的关键旁路激酶的作用，并确定了预防CDK4/6抑制因子早期进展的潜在治疗方法。CCNE1mRNA表达的影响在转移性活检样本中最为明显，与存档的原发性活检样本相比，转移性活检样本在治疗时更同时代，这表明在临床研究中收集转移性/复发性组织活检的重要性。为了阐明CCNE1mRNA表达作为CDK4/6抑制剂治疗的生物标志物的作用，需要额外的方法和临床验证。孟加拉碧康有帕博西尼吗？详情请扫码咨询：
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