赛可瑞克唑替尼对MET扩增患者的疗效

　　赛可瑞（克唑替尼）单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗均提供了有希望的结果。该报告具有相对较大的样本量，用于评估克唑替尼对亚洲NSCLC患者进行EGFR-TKI治疗后获得的MET扩增的功效。MET扩增是导致获得性对EGFR-TKIs抗性的机制之一。根据之前的报道，5％-20患有转移性EGFR突变的NSCLC％发展通过MET扩增获取到EGFR-TKI的电阻。以前的研究报告例EGFR突变NSCLC和获得MET扩增与MET抑制剂处理。克唑替尼是MET扩增患者的有效MET抑制剂；然而，尚未确定克唑替尼对EGFR-TKIs产生耐药性后的患者预后。

　　在当前的研究中，我们报道了外显子21 L858R突变患者中因MET扩增而获得的耐药机制的发生率（88.9％）高于EGFR外显子19缺失（11.1％）。T790M突变的出现被认为是获得性抗EGFR-TKIs的最常见机制。获得性T790M突变的发生率在外显子19缺失的患者和外显子21 L858R突变的患者之间有所不同。在AURA（327例患者）和AURA2试验（383例患者）中进行了T790M检测测试，发现外显子19缺失的患者发生T790M突变的风险比L858R突变的患者高（73％vs. 58 ％； P ＝ 0.0002）。Piotrowska等进行了类似的研究，并报告相应的T790M突变发生率分别为69％（94/137）和30％（41/137）。预计将有更多患者参加的观察试验将证实这一趋势。

　　MET基因是临床相关突变，可预测对MET抑制剂治疗的反应。众所周知，基于基因检测的靶向治疗可改善癌症患者的生存率。在我们的研究中，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受化疗而非克唑替尼治疗的四名患者的mOS显着缩短（39.5个月比17.0个月，P<0.001）。因此，获得性c-MET扩增的患者可从克唑替尼治疗中受益。需要进行大样本前瞻性临床研究以进行进一步评估。

　　另外，用克唑替尼单一疗法或克唑替尼加EGFR-TKI治疗的这类患者的疗效和生存率尚不清楚。met基因介导的获得性抗性到EGFR-TKI中包括下游PI3K / mTOR的信号传导途径的活化。MET扩增是与MET抑制剂，包括克里唑替尼或其他MET-TKI的，它支持的方法来EGFR-TKI与MET抑制剂克服获得性抗性结合。

　　在我们的研究中，两名患者（33.3％[2/6]）发生了3级不良事件并接受了剂量调整。仅有一项1期研究报告厄洛替尼和克唑替尼的MTD分别每天两次，分别为100 mg和150 mg。迄今为止，还没有建立标准的联合治疗方案。因此，无论是单独使用克唑替尼还是联合治疗组，患者均接受标准剂量的克唑替尼。我们相信已经接受EGFR-TKI治疗的患者比最初接受EGFR-TKI和克唑替尼联合治疗的患者更能耐受不良反应。

　　Veggel等报告说，三名患者需要调整克唑替尼的剂量，其中两名患者接受克唑替尼单药治疗，其中一名患者接受克唑替尼和奥希替尼治疗。在使用克唑替尼加厄洛替尼治疗的三名患者中，所有患者均耐受标准剂量，无需调整剂量。因此，获得性MET联合治疗的患者不会增加不良反应的发生率，并且患者可以耐受标准剂量。另外，两种药物联合使用可能会增加肝毒性。

　　EGFR突变的NSCLC患者通过同时抑制EGFR-TKI和c-Met抑制剂的MET扩增，对EGFR-TKIs产生了耐药性。获得性MET扩增的患者受益于克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗。对联合疗法的耐受性是可以接受的，但需要密切监测。未来需要随机试验或设计良好的临床试验来确定克唑替尼在获得性耐药患者中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：