PHGDH是肝癌索拉非尼/多吉美耐药的关键驱动因素

　　索拉非尼（多吉美）是晚期肝细胞癌（HCC）的标准治疗方法。然而，耐药性的发展是普遍的。通过使用全基因组CRISPR /Cas9文库筛选，我们确定磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸合成途径（SSP）中的第一个定型酶，是索拉非尼耐药的关键驱动因素。索拉非尼治疗通过诱导PHGDH表达激活SSP。使用RNAi敲低和CRISPR / Cas9敲除模型，我们显示PHGDH的失活会使SSP麻痹，并减少αKG，丝氨酸和NADPH的产生。同时，索拉非尼治疗后，PHGDH的失活会升高ROS水平并诱导HCC凋亡。更惊人的是，PHGDH抑制剂NCT-503的治疗与索拉非尼具有协同作用，以消除体内HCC的生长。

　　在其他FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中也获得了类似的发现，包括Regorafenib或Lenvatinib。总而言之，我们的结果表明，靶向PHGDH是克服HCC中TKI耐药性的有效方法。肝癌是全球常见的恶性肿瘤，每年导致700,000多例死亡。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型。 HCC在病因上与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，肝硬化，酒精中毒和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）有关。手术切除是肝癌患者的主要治疗方法。然而，由于侵袭性生长和晚期症状表现，大多数HCC患者被诊断为晚期，不符合手术治疗的条件。晚期HCC患者的中位生存期约为9个月，而5年总生存率仅为10％。

　　自2008年以来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼是FDA批准的唯一用于晚期HCC的一线药物，可显着改善无法切除的HCC患者的总体生存率。最近，FDA批准了索拉非尼的衍生物和免疫检查点抑制剂作为耐索拉非尼的HCC的二线治疗药物。最近，另一种TKI Lenvatinib在一项随机III期临床试验中显示了与索拉非尼相当的生存获益，并于2018年8月被FDA批准为HCC的新一线治疗药物。尽管取得了令人鼓舞的进展，但该治疗晚期肝癌患者的选择仍然非常有限，有必要进一步开发新的治疗方案。索拉非尼靶向多种酪氨酸激酶，包括RAF，VEGFR和PDGFR，以抑制其下游增殖和生存信号通路。

　　索拉非尼治疗HCC的临床疗效不高，只能将患者的平均总生存期延长3个月。耐药性的发展被认为是导致HCC患者索拉非尼治疗失败的主要障碍。先前的研究表明，索拉非尼治疗部分通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。然而，与索拉非尼治疗相关的肿瘤缺氧可导致癌细胞中HIF-1α或HIF-2α的活化，进而诱导VEGF和其他促血管生成因子的表达，从而赋予HCC对索拉非尼治疗的抗性。索拉非尼介导的抗增殖作用的主要机制是通过下调RAF/MEK/ERK途径。但是，癌细胞可以激活其他信号传导途径，例如EGFR，AKT和mTOR，以在索拉非尼治疗下维持细胞增殖。

　　HCC细胞还可以引起自噬，以减轻由索拉非尼治疗触发的内质网应激诱导的细胞死亡。最近的研究还报道，索拉非尼治疗可以上调干细胞标志物CD44和CD47的表达，并丰富肿瘤中肝癌干细胞的数量。肝癌干细胞对索拉非尼具有难治性，因此可能是长期Sorafenib治疗HCC患者后肿瘤缓解的原因。然而，由于可耐受的安全性和可控的副作用，索拉非尼在临床上是一种有吸引力的分子靶向药物。为了克服索拉非尼耐药性，与其他抗癌药物，尤其是靶向与索拉非尼耐药性有关的分子的药物联合开发，越来越有利。例如，EGFR抑制剂吉非替尼或抗CD47抗体的共同治疗可有效改善索拉非尼在小鼠模型中的抗癌作用。索拉非尼耐药的潜在机制很复杂，并且仍然难以捉摸。对索拉非尼耐药性的分子基础进行进一步的研究可能为确定合理的联合疗法克服索拉非尼耐药性的新靶标提供参考。高通量正向遗传筛选方法已广泛用于研究分子生物学。现在索拉非尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。