乐伐替尼/仑伐替尼剂量发现

　　肝细胞癌（HCC）占全球原发性肝癌发生率的90％。乐伐替尼（仑伐替尼）是一种多激酶抑制剂，已被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在此2期研究（研究202）中，我们旨在确定乐伐替尼对于晚期HCC Child-Pugh A级受试者的最佳剂量。来自健康成年人和混合肿瘤类型受试者的1期研究的汇总数据，以及研究202在HCC患者中，使用群体药代动力学方法进行了分析。

　　通过逻辑回归分析探讨了导致第1周期停药或剂量减少的紧急治疗不良事件与乐伐替尼暴露之间的关系。接受者操作特征分析用于研究乐伐替尼暴露和体重的最佳临界值，以识别出早期调整剂量的高危人群。最终的药代动力学模型包括体重对表观清除率和体积的影响。在肝癌患者中，稳态时血浆浓度-时间曲线（AUC）下的乐伐替尼面积与体重之间的关系表明，随着体重的减少，AUC会增加。观察到暴露-反应关系，乐伐替尼 AUC较高，体重较低，导致较早停药或降低剂量。体重和乐伐替尼 AUC的最佳分界值分别为57.8 kg和2430 ng·h / mL，以预测该组早期戒断或降低剂量的高风险。

　　肝癌是世界上第二大最常见的与癌症相关的死亡原因，据估计，2012年造成了约745,000例死亡。肝细胞癌（HCC）是常见的肝癌类型，其发病率高达全球90％的原发性肝癌发生率。大多数患者（≥70％）被诊断为无法切除的疾病（局部晚期或转移性），生存前景较差。高达90％的HCC患者并发肝病，例如肝炎，肝硬化或肝功能障碍。

　　肝癌的全身治疗选择有限；迄今为止，只有酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在2期和3期试验中显示出适度的生存获益后，才被批准用于无法切除的局部晚期或转移性HCC的全身治疗。乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，除其他促血管生成和致癌途径（包括成纤维细胞生长因子受体1至4，血小板源性生长因子受体α和RET和KIT原癌基因。

　　在研究202的第2阶段部分中，乐伐替尼 12 mg QD表现出良好的临床活性，根据修改后的《实体肿瘤缓解评估标准》的独立放射学审查，客观缓解率为37％，平均进展时间为7.4个月。但是，接受乐伐替尼的受试者（34/46）中有74％需要降低剂量，尽管通过降低剂量可以控制乐伐替尼 TEAE，但这些数据表明，较低的起始剂量对于某些受试者可能是最佳的。当前建模分析的目标是确定可以实现最佳疗效并提高安全性的剂量方案。

　　为了描述乐伐替尼在HCC受试者中的PK分布，将来自健康成年人的8项1期研究的PK数据，具有混合肿瘤类型的受试者的4项1期研究和来自202项HCC受试者的数据进行汇总和分析人口PK方法。该模型还包括协变量函数。健康受试者的乐伐替尼 CL / F比癌症患者高19％，ALP>正常上限时，CL / F降低14.8％，同时给予CYP3A4诱导剂使CL / F升高30％，而CYP3A4抑制剂使CL降低/ F 7.8％。这些影响的幅度在CL / F的受试者间变异性之内（32.6％），因此与临床无关。

　　这些结果与Gupta等人先前报道的分析结果相似。体重的影响包括在清除率和体积参数中，其中两个参数都随着体重的增加而增加。体重影响的模型估计与之前的分析相似。体重是解释CL / F个体间差异的主要协变量。但是，在该PK模型中，体重仅能解释CL / F个体差异的10.5％。其他协变量解释了14.3％的CL / F个体间变异性，其余个体间变异性为未知变异性。同时，在研究202的第2阶段部分，在治疗过程中频繁且较早地降低剂量。

　　实际上，在暴露-反应人群中的45名受试者中有21名受试者（46.7％）经历了TEAE，导致在第1周期中剂量减少或停药。在周期1中导致剂量减少或中止的TEAE的发生与体重之间存在明显的关系，低体重患者会经历早期剂量的减少或中止。体重低的患者可能会增加乐伐替尼暴露，这是因为体重会影响乐伐替尼 PK。因此，根据体重调整起始剂量可能是控制乐伐替尼对HCC受试者毒性的有效方法。微信扫描下方二维码了解更多：