索拉非尼/多吉美促进可以抗白血病活性

　　同种异体造血细胞移植（allo-HCT）后复发FLT3-ITD突变型急性髓细胞白血病（AML）的患者的一年生存率低于20％。我们观察到，索拉非尼（一种多酪氨酸激酶抑制剂）增加了FLT3-ITD +-白血病细胞的IL-15产生，该细胞与同种CD8 + T细胞应答协同作用，从而导致六种FLT3-ITD小鼠模型的长期存活+AML。索拉非尼（多吉美）治疗相关的IL-15产生导致具有寿命特征的CD8+CD107a +IFN-γ+ T细胞增加（Bcl-2高，PD-1水平降低），从而消除了继发性受体中的白血病。从机理上讲，索拉非尼降低了转录因子ATF4的表达，从而阻断了IRF7激活的负调控，从而增强了IL-15的转录。

　　拮抗索拉非尼的白血病细胞中的IRF7敲低和ATF4过表达均在体外诱导了IL-15的产生。索拉非尼治疗后获得的索拉非尼应答者的人FLT3-ITD + AML细胞显示IL-15，pIRF7和转录活性IRF7-染色质状态升高。在索拉非尼反应者中进行索拉非尼治疗后，CD8 + T细胞的线粒体备用呼吸能力和糖酵解能力增加，但无反应者中没有。我们的发现表明，T细胞与索拉非尼的协同作用是通过降低ATF4的表达介导的，导致白血病细胞中IRF7 / IL-15轴的激活，导致人类对白血病反应性T细胞的代谢重编程。因此，索拉非尼治疗有潜力促进免疫介导的FLT3-ITD突变AML复发的治愈，这是同种HCT后否则致命的并发症。

　　在受体酪氨酸激酶FLT3基因的内部串联复制（ITD）中发现急性髓细胞性白血病（AML）的20–25％，提供持续的生长刺激。由于FLT3-ITD+AML的预后不良，大多数患者接受了同种异体造血细胞移植（allo-HCT）。在大多数患者中，allo-HCT后FLT3-ITD + AML的复发无法治愈。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，可在体外降低FLT3-ITD + AML细胞的增殖和存活。与标准化学疗法联合使用时，索拉非尼治疗虽然不能改善AML患者的总生存（OS），但在allo-HCT5-7后，某些FLT3-ITD + AML患者导致了持续缓解，从而促进了索拉非尼的维持性试验 。

　　然而，关于索拉非尼联合同种异体免疫如何诱导FLT3-ITD + AML长期控制的机制仍然未知。为了了解同种异体免疫反应与索拉非尼之间是否存在功能协同作用，我们使用了依赖于混合的小鼠白血病模型12谱系白血病部分串联重复MLL（PTD / wt）和FLT3（ITD / wt）突变。放射/ allo-HCT后注射白血病细胞，allo-HCT后第2天（d）注入供体来源的T细胞，类似于对患者进行的供体淋巴细胞输注（DLI）。我们仅在接受索拉非尼和T细胞的小鼠中观察到了长期的白血病控制。索拉非尼单独使用时无保护作用。在存活率和LUC +-/ GFP +白血病细胞的扩增方面，在小鼠淋巴细胞模型中观察到了类似的白血病控制模式。

　　Ba / F3-ITD细胞的基于微阵列的分析表明，体外索拉非尼暴露后，白介素15（Il-15）mRNA上调，这通过qPCR和流式细胞术得到证实。 1h，i）。 IL-15的产生取决于索拉非尼的敏感性，因为表达耐索拉非尼的FLT3-ITDF691L突变体的Ba/F3细胞显示IL-15表达没有增加IL-15在接受T细胞和索拉非尼的小鼠血清中增加。当白血病细胞减少时，索拉非尼诱导的血清IL-15降低。 IL-15血清水平在不同的小鼠骨髓性白血病模型中受FLT3-ITD抑制后升高重复MLL（PTD / wt）和FLT3（ITD / wt）。索拉非尼对体外T细胞活化没有影响。白血病细胞表达IL-15受体α，这对于IL-15转运至关重要FLT3-ITD驱动的白血病细胞中IL-15的基因缺陷废除了有益的索拉非尼效果，而接受者的IL-15缺乏则没有。外源性IL-15可以挽救白血病细胞中IL-15的缺乏，但是由于更严重的移植物抗宿主病（GVHD），致死率增加，这并未观察到在索拉非尼治疗的小鼠中。这些数据表明，索拉非尼暴露后白血病细胞产生的IL-15水平低于驱动GVHD反应的阈值。现在索拉非尼在哪里购买？价格是多少？更多详情可咨询下方微信。