索拉非尼/索拉菲尼耐药在肝癌中的作用

　　索拉非尼（索拉菲尼）是一种具有抗增殖，抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，是批准用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的唯一有效一线药物。尽管它具有增加HCC患者生存率的能力，但由于通过多种机制产生的抗性细胞，其长期成功率仍然很低。在这些机制中，持续的索拉非尼治疗的抗血管生成作用诱导了微血管密度的降低，促进了肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）介导的细胞反应，从而有利于选择适应低氧微环境的抗性细胞。临床数据表明，HCC患者中过表达的HIF-1α和HIF-2α是预后不良的可靠标志。因此，目前的索拉非尼治疗与基因疗法或针对HIF的抑制剂的结合已被证明是在体外和体内克服索拉非尼耐药性的有希望的方法。由于一种HIF-α亚基的耗竭通过补偿性循环提高了另一种HIF-α亚型的表达，与区分HIF-α亚型的疗法相比，靶向HIF-1α和HIF-2α将会是一种更有趣的策略。总之，低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，这表明靶向HIF是提高治疗效率的有前途的方法。

　　肝细胞癌（HCC）分别代表着全球男性和女性与癌症相关的死亡的第二和第六个原因，并且在诸如大洋洲，西欧和北美等历史上发病率较低的地区，其发病率正在增加。不幸的是，大多数病例都被诊断为晚期，没有合适的治疗方法，而美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一的姑息药物是索拉非尼。

　　索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可通过抑制Raf，Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶同工型来阻断肿瘤细胞增殖，从而抑制促分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，细胞周期蛋白D1的表达降低和细胞周期停滞。索拉非尼通过靶向酪氨酸激酶受体肝细胞因子受体，FMS样酪氨酸激酶，血管内皮生长因子受体2和3（VEGFR-2，VEGFR-3）和血小板表现出抗血管生成活性衍生的生长因子受体。此外，索拉非尼通过抑制eIF4E磷酸化和随后下调抗凋亡因子Mcl-1翻译或通过内质网应激的逐步增加（从自噬转变为凋亡）来促进凋亡。

　　索拉非尼的批准建立在索拉非尼肝细胞癌评估随机方案（SHARP）试验的结果上，该试验被证明是有效和安全的。 SHARP是一项国际性，多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，用于602例不可切除的HCC患者。该试验表明索拉非尼可以改善患者生存率。但是，应答率非常低。除了其临床益处外，索拉非尼通常耐受性良好，较常见的不良反应是疲劳，体重减轻，皮疹/脱屑，脱发，掌足红斑痛，腹泻，厌食，恶心和腹痛。这些结果得到了对271名亚太地区患者11的III期随机，双盲，安慰剂对照试验的支持，并得到了肝癌及其索拉非尼（GIDEON）的治疗决定的全球调查，其中包括1571名无法切除的HCC患者的异质性人群。近年来，各种临床研究还表明，索拉非尼不仅在HCC中具有抗肿瘤作用，而且在其他癌症类型中也具有抗肿瘤作用，包括甲状腺癌，髓样白血病，间皮瘤，肾细胞癌和前列腺癌。

　　尽管索拉非尼可以延长HCC患者的生存期，但由于耐药细胞的发展，其疗效仍然很差。尽管一些患者最初由于HCC异质性而对索拉非尼有抗药性，但在大多数情况下，由于长期接触该药物而获得了抗药性。多种机制与肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性降低有关，例如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和贾努斯酪氨酸激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）的环）途径，上皮-间质转化（EMT）或低氧诱导的反应。现在这款药物还是非常推荐购买的，如果您有需要可以添加下方微信。