帕博西尼/爱博新具有更多的诱导肝癌细胞凋亡的活性

　　针对细胞周期的抗癌治疗已经被积极研究了几十年，最近，随着高选择性cdk4/6抑制剂帕博西尼（爱博新）获得fda批准用于治疗乳腺癌，已经取得了巨大的进展。迄今为止，帕博西尼（爱博新）已应用于多种临床前模型，但其用于肝癌治疗仍不明确。在这里，我们展示了非激酶依赖性抗肝癌活性，以及与临床相关的帕博西尼（爱博新）的相关分子机制。此外，我们是第一个报道pp5/ampk轴在肝癌靶向治疗中的治疗潜力的研究者。尽管以前的研究表明rb水平决定了对cdk4/6抑制的敏感性，我们和其他人已经观察到了一些帕博西尼（爱博新）的活性，这些活性与肝癌细胞的rb水平无关。首先，帕博西尼（爱博新）诱导rb基因缺失的hepg3b细胞发生明显的凋亡。Rivadeneira等人报告，在rb缺乏的条件下，帕博西尼（爱博新）一贯抑制肿瘤生长。

　　这些结果提示cdk4/6抑制剂治疗对rb的依赖性并不普遍。在肝细胞癌的情况下，其他cdk4/6底物或未确定的新靶点可能绕过药物的作用。最近的一份报告显示，帕博西尼（爱博新），而不是ribociclib，调节鳞状细胞肺癌中的自噬途径和akt信号传导，这与本报告中发现的帕博西尼（爱博新）在肝癌中诱导自噬有关。此外，高水平的帕博西尼（爱博新）(7.5和15m)有可能作用于c-jun/cox2信号通路，从而影响乳腺癌转移。我们的研究结果和这些报道一起表明，与其他高特异性的cdk4/6抑制剂、ribociclib和abemaciclib相比，帕博西尼（爱博新）具有更多的诱导肝癌细胞凋亡的活性。这些结果也表明，除了经典的cdk4/6-rb信号传导外，腭突还发挥其细胞毒作用。目前，帕博西尼（爱博新）和ribociclib正在分别进行晚期肝癌患者的ii期试验和局部晚期肝癌患者的化疗栓塞(nct01356628和nct02524119)。我们的发现将为正在进行的和未来的临床研究提供有用的信息。

　　有趣的是，最近的一份报告显示，在人类肝癌细胞系中，帕博西尼（爱博新）诱导了可逆的细胞周期阻滞，这种阻滞依赖于rb。通过分析帕博西尼（爱博新）处理对细胞周期的影响，波拉德等人证实了小剂量帕博西尼（爱博新）的靶向作用(体外实验<1m)。在此，我们发现帕博西尼（爱博新）可以在微磨牙区诱导hcc细胞死亡。尽管目前研究中使用的高剂量帕博西尼（爱博新）并不一定在临床相关范围内，以前的一份报告显示，在给药后6小时，小鼠肿瘤样本中帕博西尼（爱博新）的平均浓度为100mgkg-1，可高达25163ngg-1(~52m)。看起来，帕博西尼（爱博新）可能能够在肿瘤区域实现高药物暴露。因此，临床需要清楚地存在检查大剂量的帕博西尼（爱博新）治疗的效果，并揭示背后的分子机制。在目前的研究中，我们已经证明pp5/ampk轴决定了帕博西尼（爱博新）治疗肝癌的疗效。

　　体外和体内实验表明p-ampk水平与帕博西尼（爱博新）的抗肝癌活性密切相关。此外，化学抑制剂阻断ampk信号或靶向ampk减毒的帕博西尼（爱博新）诱导的细胞死亡sirna。本研究结果提示ampk激活是帕博西尼（爱博新）诱导hcc细胞凋亡的关键分子事件。进一步研究ampk是否能作为预测帕博西尼（爱博新）临床反应的生物标志物是值得的。到目前为止，导致plc5内在抗药性的潜在机制仍然很大程度上未知。结果表明，pp5基因的敲除克服了plc5细胞对帕博西尼（爱博新）的抗性。结果表明，内源pp5的丰富程度在抗病性中起着重要作用。

　　此外，我们的结果显示，帕博西尼（爱博新）并不抑制plc5细胞裂解物的pp5活性。这些结果提示可能有不明因素保护pp5免受plc5细胞的帕博西尼（爱博新）抑制。Pp5的几种生理激活因子已经被确定，如aa，长链脂肪酸辅酶a酯和s100蛋白。S100蛋白家族是钙结合蛋白的最大亚群，最近被牵连到肿瘤发生。S100蛋白作为细胞内钙传感器和细胞外因子，参与多种细胞活动，包括钙稳态、细胞增殖、细胞运动、细胞侵袭和细胞运动。到目前为止，至少有25名家庭成员。我们推测pp5生理激活因子的丰度，如s100蛋白，可能在耐药的plc5细胞中高于其他敏感细胞系，从而导致了对帕博西尼（爱博新）的耐药性。然而，s100蛋白与肝癌的关系还不清楚。一些研究已经分析了s100蛋白在肝癌中的表达。我们需要作进一步调查，以研究建议的机制。

　　这是第一份连接pp5磷酸酶和ampk的报告。Ampk是一种被广泛研究的代谢性肿瘤抑制基因。Pp5调节ampk激活的分子机制仍不清楚。在thr172位点的ampk磷酸化可以被ser/thr蛋白磷酸酶如pp2a，pp2c，pp1和ppm1e负调节。值得注意的是，磷酸酶结合毒素(即冈田酸)，这是在早期的研究中常用来评估pp1和pp2a的作用，对pp5有类似的抑制作用。因此，蛋白磷酸酶在磷酸腺苷调节中的作用应该得到重新认识。此外，ampk复合体中的成分也有助于ampk磷酸化。

　　Ampk是由催化亚基、支架亚基和调节亚基组成的异三聚体复合物。亚基的myristoylation和amp/adp结合的亚基已被证明促进ampk激活。进一步研究pp5，ampk复合物和上游激酶/磷酸酶之间的分子相互作用将揭示其作用机制，有利于未来靶向药物的开发。pp5在肝癌组织中的异常表达表明pp5在肝癌的发生中起着重要作用。到目前为止，pp5参与肝癌肿瘤发生的分子机制尚不清楚。已有报道指出，shrna消融pp5可抑制hcc细胞的生长。我们的结果显示，帕博西尼（爱博新）对pp5的抑制导致肝癌细胞的死亡。

　　这些结果表明pp5的异常表达可能有助于肝癌的进展，提示pp5是一个潜在的抗肝癌治疗的新靶点。在以前的研究中，人们断言cdk4/6-rb通路可用来确定cdk4/6抑制剂的敏感性。这里，我们揭示了帕博西尼（爱博新）对ampk激活和pp5抑制的独立作用。此外，我们发现pp5在肝癌中的临床相关性。根据我们的临床前调查，我们相信帕博西尼（爱博新）治疗和靶向pp5/ampk轴有很大的治疗潜力。碧康的帕博西尼（爱博新）在仿制药界很出名，疗效价格都是很不错的，详情请扫码咨询：