帕博西尼/爱博新的肿瘤抑制作用

　　帕博西尼（爱博新）是一种高效、选择性的cdk4/6抑制剂。在细胞模型中，帕博西尼（爱博新）在er+和her2扩增细胞系中显示优先活性。在最近的3期试验中，与单独使用fulvestrant相比，联合使用帕博西尼（爱博新）和fulvestrant(一种选择性雌激素受体降解剂)，无进展生存期中位数增加了一倍以上。虽然更广泛的特异性cdk抑制剂在临床试验中表现不佳，但是为什么选择性cdk4/6抑制剂显示出如此显著的治疗效果还不完全清楚。除了阻止癌细胞增殖，帕博西尼（爱博新）还能诱导衰老，并表现出其他意想不到的反应，如肿瘤体积减小而不诱导细胞凋亡。许多rb1缺陷的乳腺癌细胞表现出对帕博西尼（爱博新）反应的dna复制减少，仅仅磷酸化rb1的减少并不能解释帕博西尼（爱博新）的肿瘤抑制作用，至少在有这些数据的脂肪肉瘤患者中是如此。

　　同样，帕博西尼（爱博新）介导的生长抑制也不能通过敲除乳腺癌细胞中的cdk4/6完全重现。因此，尽管rb1通路对cdk4/6介导的细胞周期进程显然很重要，但对帕博西尼（爱博新）的治疗反应可能包括额外的cdk4/6或rb1独立活性。一直以来，一些细胞对帕博西尼（爱博新）的反应，比如衰老，都被看似无关的蛋白质的击倒所逆转或增强，这表明帕博西尼（爱博新）的作用模式比以前认识到的更复杂。

　　因此，除了细胞周期抑制外，帕博西尼（爱博新）可能还有未预料到的临床相关靶点。此外，帕博西尼（爱博新）的临床试验评估了可能的生物标志物的作用，但是，例如，cyclind1的增加，p16的丢失，pi-3激酶突变，或激素受体表达水平并不能预测治疗反应。因此，迫切需要确定生物标志物，以预测从帕博西尼（爱博新）中获益最多的患者人数。最近，细胞热位移测定(cetsa)作为一种新方法出现，用于确定活细胞中靶蛋白与药物的结合。这种方法是基于观察蛋白质热稳定性的变化，这可能是由于直接药物结合，药物引起的构象变化，结合到其他细胞组分或翻译后修饰，如磷酸化。当与质谱法相结合时，蛋白质的热稳定性变化可以通过定量蛋白质组学方法进行量化，这为确定活细胞中的药物靶点带来了巨大的希望。此外，使用np-40洗涤剂的替代样品制备方法改进了膜蛋白的检测。在这里，我们应用基于质谱法的细胞热位移测定(ms-ceta)，也被称为热蛋白质组分析，来研究帕博西尼（爱博新）在mcf7乳腺癌细胞中的作用，并确定该蛋白质组为帕博西尼（爱博新）的下游靶点。帕博西尼（爱博新）减少了蛋白酶体辅助蛋白ecm29与蛋白酶体的关联，导致蛋白水解增强。与蛋白酶体激活是其作用模式的一部分的观点一致，抑制蛋白酶体抑制了细胞周期和衰老表型诱导的帕博西尼（爱博新）。综上所述，这些结果表明热蛋白质组分析可用于发现新的和意想不到的药物反应，对临床研究具有潜在的意义。

　　蛋白酶体活性必须被严格控制，以维持细胞内稳态。蛋白酶体降解的细胞周期素和许多其他细胞周期调节蛋白是小心控制，以维持正常的细胞周期进展。因此，蛋白酶体激活剂(雷帕霉素类似物)和直接蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)都被认为是乳腺癌的治疗选择。使用热蛋白质组分析方法，我们确定蛋白质组为cdk4/6抑制剂帕博西尼（爱博新）的新的下游靶点。进一步的功能分析显示，帕博西尼（爱博新）至少部分地通过减少emc29的蛋白酶体关联而引起蛋白酶体的激活，而emc29通常会抑制蛋白酶体的活性。我们需要进一步的研究来确定介导emc29蛋白酶体分离的帕博西尼（爱博新）的直接目标，我们的热蛋白质组分析数据集可能在这方面有用。

　　帕博西尼（爱博新）的蛋白酶体激活与蛋白质泛素化增加没有关系，而且帕博西尼（爱博新）治疗导致了细胞中几种泛素链类型的减少。然而，帕博西尼（爱博新）治疗增加了蛋白水解，包括降解内源性增殖相关蛋白，如hmgcr和cdk4。一直以来，由帕博西尼（爱博新）激活的蛋白酶体似乎参与了减少癌细胞增殖，特别是在诱导类衰老状态(图7g)。总的来说，我们的数据，连同最近发表的“药物相互作用图谱”，表明帕博西尼（爱博新）还有其他具有功能后果的靶点。帕博西尼（爱博新）在治疗晚期er+和her2型乳腺癌患者方面是一种高效的化合物。鉴于乳腺癌占所有癌症病例的15%，70%以上的乳腺癌是er+和her2-，帕博西尼（爱博新）可能以最多的癌症患者为目标。需要解决的一个主要问题是确定最有反应的病人亚群。

　　虽然还需要进一步的研究，但对现有乳腺癌存活相关的mrna表达数据的分析表明，ecm29可能是一个有用的生物标志物，用于她的+癌症和那些接受内分泌治疗的病人。我们观察到，帕博西尼（爱博新）减少了ecm29的蛋白酶体联合，从而导致细胞增殖明显减少。因此，在ecm29水平较高的人群中，帕博西尼（爱博新）可能更有益，这预示着接受内分泌治疗的患者无复发生存率较低。最近，dyrk2激酶基因敲除抑制蛋白酶体被证明可以减少细胞周期进程。

　　然而，我们发现高蛋白酶体活性与抑制cdk4/6诱导的g1期阻滞有关，这可能导致衰老。我们的发现与之前在其他模型系统中的观察结果一致，在这些模型系统中，泛素-蛋白酶体系统的抑制可能凌驾于cdk4/6介导的g1停止。总的来说，目前和以前的工作表明蛋白酶体在细胞周期进程中的作用是复杂的，可能依赖上下文，重要的是，被癌细胞利用来促进细胞增殖。与其简单地认为更多的蛋白酶体活性总是对细胞更好，似乎适当的蛋白酶体内稳态是维持细胞增殖所必需的。

　　支持增殖和癌症生长的蛋白水解动态平衡也可能依赖于自噬，最近报告的抑制作用与帕博西尼（爱博新）协同。临床前数据表明，帕博西尼（爱博新）使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的细胞死亡敏感，但是我们的工作提出了一个问题，即蛋白酶体抑制剂和帕博西尼（爱博新）是否是乳腺癌治疗的良好组合，因为它们的部分拮抗剂活性。事实上，蛋白酶体激活剂可能对某些癌症有治疗潜力，这值得进一步的临床前和转化研究。孟加拉碧康的帕博西尼（爱博新）效果好而且价格便宜，详情请扫码咨询：