哪些因素可能会影响帕博西尼/哌柏西利的药代动力学

　　细胞内的酸性细胞器在各种细胞过程中起着关键作用，如磷脂的周转、内源性废物的分解、自噬和细胞凋亡。弱碱性和亲脂性药物通常通过一种称为溶酶体捕获的非酶离子捕获机制积聚到溶酶体中。在这项工作中，我们展示了帕博西尼（哌柏西利）是可逆地被困在溶酶体中的，基于此，我们展示了帕博西尼（哌柏西利）的新的实验性质，这可能与理解它的药理学有关。我们发现其他cdk4抑制剂:ribociclib和abemaciclib与帕博西尼（哌柏西利）具有导致其溶酶体捕获的化学性质，因此我们的发现可能扩展到这些化合物。

　　另外，我们报道了帕博西尼（哌柏西利）固有的荧光特性，它极大地促进了其在溶酶体存储中的检测。这一特性与结构上与帕博西尼（哌柏西利）相关的ribociclib共享，但与abemaciclib不同。据报道，某些药物可以被组织培养皿的塑料表面保留下来，并在冲洗培养基后释放出来。然而，到质谱法时，我们无法在暴露于药物的无细胞板的洗出培养基中检测到任何帕博西尼（哌柏西利）(数据未显示)。已知衰老的建立需要持续激活衰老诱导途径。

　　在这方面，长时间释放溶酶体困住的帕博西尼（哌柏西利）到胞浆和细胞核区隔室可能是产生持续抑制cdk4/6的关键。此外，溶酶体捕获的帕博西尼（哌柏西利）不仅被释放到细胞溶胶，而且还被释放到细胞外，在那里它可能以旁分泌的方式发挥作用。这是特别相关的时候，非反应性细胞陷阱和释放帕博西尼（哌柏西利），因为我们已经在这里显示。在临床环境中，溶酶体捕获的帕博西尼（哌柏西利）可能明显促进反应性细胞的衰老，因为药物从反应性细胞和非反应性细胞长期释放。我们还证明了核糖苷酸和阿贝马克利被释放到药物处理的细胞外培养基中，能够以类似于帕博西尼（哌柏西利）的方式产生旁分泌衰老。溶酶体捕获的另一个潜在的有利方面是它可能减少药物对正常组织的毒性。

　　帕博西尼（哌柏西利）溶酶体隔离的一个负面影响是药物降低了细胞内的胞浆浓度和核浓度，这可能是导致细胞和治疗性ic50增加的生化价值。事实上，溶酶体陷阱已被描述为一些药物的耐药机制。在体内，溶酶体捕获还降低了两亲性药物的系统可用性，并显著地促进组织对药物的全部吸收。这在口服药物被肝脏困住的情况下尤其相关，这种现象被称为全身前代谢。

　　弱碱性药物可以改变溶酶体积累共管溶酶体药物的能力。与此一致，我们发现氯喹，一种较弱的抗疟疾和免疫抑制剂，和nh4cl能减少溶酶体中帕博西尼（哌柏西利）的积累，并增强其细胞效应。帕博西尼（哌柏西利）在溶酶体中的积累减少，转化为其目标亚细胞区域(核和细胞溶胶)生物利用度的增加，以及诱导细胞周期停滞和衰老所需的帕博西尼（哌柏西利）最低浓度的减少。在体内，溶酶体嗜性化合物，如氯喹和nh4cl，也可能将溶酶体丰富的器官，如肺、肝和肾中的一种药物转移到肿瘤中。

　　因此，采用溶索药物联合麻醉可提高其疗效。事实上，已有报道氯喹和棕榈酰氯协同作用减少裸鼠实体肿瘤的生长，这种作用被认为是氯喹抑制自噬的结果。除此之外，根据我们目前的数据，氯喹还可以促进溶酶体释放帕博西尼（哌柏西利）从而更有效地抑制cdk4/6。综上所述，我们发现帕博西尼（哌柏西利）经历了溶酶体捕获，这具有拮抗作用:它增加了药物的暴露时间，但降低了其在细胞溶胶和细胞核中的峰值浓度。

　　此外，溶酶体捕获的帕博西尼（哌柏西利）介导的旁分泌效应的反应和非反应细胞。上述效应可能会影响帕博西尼（哌柏西利）的药代动力学，包括其有效浓度、分佈体积和半衰期。最后，我们提出暗示性证据，表明这些概念也适用于其他两个临床批准的cdk4/6抑制剂，即ribociclib和abemaciclib。孟加拉有帕博西尼吗？在碧康可以买到帕博西尼，多少钱一盒呢？可以咨询康安途，详情请扫码咨询：