克唑替尼（赛可瑞）在ALK+NSCLC中显着的临床活性所产生的热情已因人们认识到患者由于获得性耐药性最终在克唑替尼上复发而有所减弱。实际上，导致克唑替尼耐药的继发性耐药突变的原始报告与克唑替尼I期试验的初步结果同时发表。如上所述，已经认识到，由于克唑替尼施加的选择压力，可以出现多种耐药机制。了解这些抵抗机制的基本过程对于制定克服它们的策略至关重要。
自2011年克唑替尼首次获批以来，已经开发了其他几种ALK抑制剂。这些抑制剂比克唑替尼更有效，并且能够克服突变等，具体取决于特异性抑制剂。毫不奇怪，随着效力的增加，拷贝数的增加还没有被描述为对任何这些新型ALK抑制剂产生抗性的机制。下一代ALK抑制剂通常对耐克唑替尼的患者有效，ORR范围为48％至71％，中位PFS范围为9至4个月。
色瑞替尼和阿来替尼是两种下一代的ALK抑制剂，已被FDA批准用于克唑替尼治疗后的使用。 色瑞替尼也已获得EMA批准用于相同的适应症。在一项国际性多中心I期ASCEND-1试验中，该试验招募了163例接受克唑替尼治疗的患者和83例未接受克唑替尼的患者，在克唑替尼治疗组中接受色瑞替尼治疗的患者的ORR和中位PFS分别为。在两项对依唑替尼耐药的患者中伊乐替尼的II期II期研究中，ORR和中位PFS分别约为50％和8-9个月。 布加替尼是另一种下一代ALK抑制剂，在克唑替尼预处理的患者中，基于71％的ORR和4个月的中位PFS，获得了FDA的突破性治疗指定。下一代药物似乎在未使用ALK抑制剂的环境中特别有效，ORR为66.3％至100％，中位PFS至少为18个月。目前正在进行一项III期研究，该研究将艾乐替尼与克唑替尼作为一线治疗药物进行比较。
即使在没有可检测到的耐药性突变的情况下，大多数在克唑替尼上发展疾病进展的患者也将对使用下一代ALK抑制剂的治疗产生反应。这些结构多样的下一代ALK抑制剂具有克服不同次级抗性突变的可变能力。 色瑞替尼能够克服ASCEND I期临床试验患者的继发性突变，但是使用临床前体外和体内模型进行的其他测试表明，色瑞替尼克服G1202R和F1174C突变的能力有限。然而，色瑞替尼能够克服用依乐替尼治疗后出现的独特耐药突变，特别是涉及I1171残基的耐药突变。第二代ALK抑制剂的特征是无法克服ALK G1202R突变。但是，最新的新一代抑制剂劳拉替尼与其他ALK抑制剂相比，在临床前模型中显示出对已知耐药性突变的强大效用，并且是唯一克服G1202R的已知ALK抑制剂。有趣的是，最近的一项案例研究表明，克唑替尼对获得性化合物C1156Y+L1198F突变具有活性，该突变导致对包括洛拉替尼在内的下一代药物产生耐药性。随着可用的ALK抑制剂种类的增加，可以预料到，基于耐药性突变情况对ALK抑制剂的知情顺序选择将作为一种标准做法出现。
这些新型药物的更高效力和更高的血脑屏障穿透力已转化为中枢神经系统控制的改善。对艾来替尼在耐克唑替尼的ALK+NSCLC（NP28761和NP28673）进行的II期临床研究的汇总分析中，脑转移患者的颅内ORR和DCR分别为可测量的CNS疾病患者的64％和90％。在这些研究中，中枢神经系统反应的中位持续时间约为10-11个月。在对15例接受布加替尼治疗的可测量的CNS疾病可评估患者的回顾性分析中，颅内ORR和DCR分别报告为53％和86％。在临床前和早期临床研究中，洛拉替尼还具有中枢神经系统活性。用这些药物观察到的最初令人印象深刻的中枢神经系统反应可能会挑战克唑替尼作为初始治疗策略在26％出现脑转移的患者中的作用。现在克唑替尼
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