维奈托克（威托克）(abt-199)是一种bcl-2特异性bh3模拟蛋白，在cll的某些亚型以及其他几种血液系统恶性肿瘤中显示了重要的应用前景。就像基本上所有的目标代理一样，对这种代理的内在或后天的抵抗通常会发生，促使人们寻找能够避免这个问题的新策略。为了应对这一挑战，一个合理的方法包括合理的组合策略，旨在禁用先前存在或诱导的补偿性生存途径。其中许多策略涉及下调mcl-1，一个有利于生存的bcl-2家族成员，不是维奈托克（威托克）的目标，这往往使抗药性。鉴于在淋巴系统和骨髓系统恶性肿瘤的临床结果令人鼓舞，在不久的将来，这种联合方法很可能会被纳入治疗多种血液系统恶性肿瘤的医疗设备中。
虽然b细胞恶性肿瘤对bcl-2的生存依赖性早已被认识，但aml细胞是否具有这种依赖性尚不明显。然而，最初的临床前研究显示aml细胞系、原代aml细胞和小鼠aml异种移植模型对维奈托克（威托克）高度敏感。此外，bh3线粒体特征分析能够预测个别病人样本对这种药物的易感性。值得注意的是，这项临床前研究为发起aml患者的维奈托克（威托克）试验提供了基础，该试验显示了意想不到的单一药物活性。随后的研究表明，单尼托克拉斯敏化相对耐药的aml细胞对低甲基化剂5-氮杂胞苷，虽然navitoclax在这方面更有效。
Bcl-xl和mcl-1水平是维奈托克（威托克）敏感性的主要决定因素，这些蛋白质会增加维奈托克（威托克）介导的细胞死亡。值得注意的是，最近对复发/难治性aml患者联合使用维奈托克（威托克）和5-氮胞苷的临床试验取得了令人鼓舞的结果。然而，由于未预料到的毒性(败血症)，这些试验目前暂停，等待重新启动前的修订。chan等人报告说，人类白血病细胞中的idh1/2突变能使它们显著地敏感到维奈托克（威托克）。
这种致敏作用是通过2-羟基戊二酸介导的线粒体电子传递链的中断而介导的。这些发现提高了维奈托克（威托克）可能有助于克服idh1/2突变aml细胞对idh1/2拮抗剂的抵抗力。jacque等人描述了另一种增强维奈托克（威托克）活性的代谢策略，他们报道了谷氨酰胺酶中断，例如，通过对上游基因gls1/2的基因敲除，或通过在人类髓性白血病中断的细胞中抑制cb-839这些蛋白质的药理学作用来中断这些蛋白质的氧化磷酸化。
这种现象与线粒体启动和降低维奈托克（威托克）介导的细胞死亡阈值有关。这些发现提高了氧化磷酸化干扰可能增强aml.knorr等人的贴壁效应的可能性。他们观察到nedd8激活酶(nae)抑制剂pevonedistat(mln4924)在人类髓系白血病细胞中诱导noxa上调，这种效应与c-myc上调有关。C-myc和noxa都能抑制mln4924诱导的细胞杀伤。Noxa的积累与mcl-1的降解有关，mcl-1的降解显著增加了navitoclax和维奈托克（威托克）的抗白血病作用。综上所述，这些发现提示了mln4924在增强维奈托克（威托克）抗白血病活性和规避抗药性方面的潜在作用。
药物抑制剂(gcs-100)对galectin3的抑制作用有效地使野生型和flt3-itd突变aml细胞对维奈托克（威托克）和navitoclax敏感。Mdm2拮抗剂idasanutlin能提高p53野生型aml细胞维奈托克（威托克）的抗白血病活性。这种相互作用与p53信号和细胞周期调节通路的扰动，以及mcl-1的下调有关。与这些发现一致，idasanutlin/维奈托克（威托克）方案在体内显示出优于单一药物治疗的疗效，提示这一策略在p53野生型aml中的潜在作用。
值得注意的是，复发/难治性aml(nct02670044)患者目前正在进行维奈托克（威托克）联合idasanutlin和mek1/2抑制剂cobimetinib的i期临床试验。类似于先前引用的nhl系统的结果，在aml模型系统中联合应用bet家族溴结构域抑制剂(abbv-075)和维奈托克（威托克）协同诱导细胞死亡。这种相互作用与bcl-2家族蛋白表达的多种变化有关，包括bcl-xl和mcl-1的下调，以及bim和puma的上调。在多发性骨髓瘤和nhl模型中也得到了类似的结果。总的来说，这些发现支持了一种联合bet抑制剂和维奈托克（威托克）治疗急性髓细胞白血病和其他潜在造血系统恶性肿瘤的策略。维奈托克(威托克)一盒可以吃多久？患者可以来康安途咨询老挝的维奈托克。详情请扫码咨询：
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