近十年来，一些酪氨酸激酶抑制剂(tkis)被广泛研究，它们能破坏与甲状腺癌增殖和肿瘤发生有关的途径。两种不同的tkis，lenvatinib和索拉非尼，最近被美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准。直到日期，tki反应的持续时间是不够的，并最终发生阻力。这项研究的目的是调查一种新的治疗方案，索拉特，使用索拉非尼和伦瓦替尼交替治疗难治性甲状腺癌。将来源于病人的侵袭性ptc细胞系注射到雌性balb/c裸鼠侧腹部，获得人甲状腺癌细胞异种移植物。用索拉非尼和伦瓦替尼交替处理荷瘤小鼠。细胞活性分析、免疫荧光分析、共聚焦显像、免疫印迹分析、细胞周期流式细胞仪分析和试管形成分析。
免疫印迹分析显示，solat能显著增加细胞周期抑制因子(p53和p21)和促凋亡因子(apaf-1和割裂的caspase3)的水平，降低阳性细胞周期调节因子(cyclind1、cdk4、cdk6)和抗凋亡因子(p-nfb、bcl-2)的水平。Solat组亚g0/g1数量明显增加，导致细胞凋亡、细胞周期阻滞，并强烈抑制晚期ptc细胞活性。Solat通过fgfr抑制降低了诸如波形蛋白(vimentin)、e-cadherin(e-cadherin)、蜗牛(snail)和zeb1等emt标志物的水平。在异种移植模型中，索拉非尼（索拉菲尼）或伦瓦替尼个体化治疗对患者来源的侵袭性ptc细胞异种移植瘤无明显抑制作用，而索拉特显著抑制这些肿瘤的增殖。利用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了肿瘤收缩的证据。我们认为这些效应可能是由于在侵袭性ptc模型中，由于emt介导的耐药性降低所致。
据我们所知，这是第一次有研究表明，与索拉非尼或索拉非尼交替治疗通过诱导细胞周期阻滞抑制ptc肿瘤进展比索拉非尼或伦维替尼单独治疗更有效。一些研究测试了鼻咽癌的交替放化疗而不是同时放化疗，还有一些研究显示了被套区细胞淋巴瘤的交替治疗。连续使用两个酪氨酸激酶抑制剂检测转移性肾细胞癌。体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了替代开关组肿瘤收缩的证据。我们认为这些效应可能是由于侵袭性ptc模式下emt介导的耐药性降低引起的。emt是在zeb1水平升高的侵袭性甲状腺癌中诱导的，这可能通过emt依赖和emt独立的机制促进耐药性。研究表明zeb1的下调可以恢复药物敏感性。
索拉非尼能抑制肝细胞性肝癌中的emt，减少极化巨噬细胞中hgf的分泌，降低血浆hgf水平，并消除极化巨噬细胞诱导的hgf受体met的激活。Emt逆转被证明可以克服肺腺癌的耐药性。不良副作用的发生频率和性质，在索拉非尼（索拉菲尼）和伦瓦替尼之间有所不同。索拉非尼最常见的副作用是手足部皮肤反应，而高血压是lenvatinib最常见的副作用。我们的结果显示，与单独使用相比，交替使用时ic50会降低，这表明这可能是降低药物毒性的一个选择。与联合治疗相比，在间歇治疗中，药物在被清洗出体外之前可能是有效的，但是，这需要进一步的体内证据。这些发现可能有助于开发一种毒性降低、药效增强的治疗方案，推荐用于治疗转移性、快速进展性、症状性和/或即将威胁性疾病的rai难治性dtc患者，这种疾病在其他情况下无法用其他方法进行局部控制。
在三个随机、双盲、安慰剂对照的vandetanib、索拉非尼（索拉菲尼）和lenvatinib的临床试验中，系统疗法的好处已经被证实为改善无进展生存率。索拉非尼可以抑制raf-1，raf/mek/erk信号通路的成员，以及braf，vegfr-2，vegfr-3，pdgfr-和c-kit。Lenvatinib对vegfr-2vegfr-3pdgfr/kitret和fgfr1-4都有很强的抑制作用。Lenvatinib与其他药物的不同之处在于其抑制fgfr1的能力，在存在vegfr抑制剂耐药的病例中提供疗效。尽管三期临床试验取得了良好的结果，而且它们是雷-耐药性dtcs的第一线治疗药物，但是lenvatinib和索拉非尼最终都会引起毒性反应，大多数患者由于无反应性而中止使用。二线激酶抑制剂治疗，如lenvatinib，应考虑患者的疾病进展期间初步激酶抑制剂治疗无抑制性不良反应。
Tki抵抗的机制包括受体自体磷酸化、自噬、缺氧诱导因子的参与、表观遗传调控和emt。此外，一些内皮生长因子，如tgf-，fgf，hgf，胰岛素样生长因子，和il-6也可能参与。我们注意到索拉特阻断了组成蛋白磷酸化。Ras/raf/mek/erk信号通路是内科急救和转移的主要信号通路，抑制该通路可显著降低内科急救的效率。
因为我们在本研究中仅仅分析erk作为这一通路的标记，未来还需要研究其他标记物来证实fgfr抑制介导的lenvatinib的emt抑制作用。需要进一步的研究来比较联合治疗和盐酸联合治疗的效率和毒性。此外，在对两种药物产生耐药性后重复使用一种药物的效果(作为一种交替疗法或联合疗法)必须加以确定。同样，必须评估在出现耐药性后重复使用治疗药物与交替间隔治疗相比延长无病生存期的有效性；此外，如果发现间隔治疗更有效，则应确定适当的间隔时间。索拉非尼在哪可以买到呢？来康安途咨询吧，康安途可以为患者提供老挝东盟和印度Natco药厂的索拉非尼，价格非常的合适，详情请扫码咨询：
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