奥拉帕尼/奥拉帕利相对于护理治疗标准的优越性

　　乳腺癌模型的临床前研究表明，与BRCA熟练的细胞系相比，BRCA1或BRCA2缺乏细胞系对PARP1抑制极为敏感。在BRCA1突变的乳腺癌小鼠模型中将PARP1抑制剂奥拉帕尼（奥拉帕利）与顺铂联合使用时，与单独使用这两种化合物中的任一种相比，该组合所引起的反应都更大。几项临床研究已经研究了单药治疗或两种药物的联合治疗，但是对于BRCA1或BRCA2突变的转移性乳腺癌患者，卡铂-奥拉帕尼相对于护理治疗标准的优越性尚无随机临床证据。

　　这项由研究人员发起的研究包含两个部分。第1部分是传统的3 + 3剂量递增研究，涉及卡铂-奥拉帕尼联合用药，然后进行奥拉帕尼单药治疗。卡铂剂量将从25 mg BID的奥拉帕尼剂量从曲线下面积（AUC）3升高到AUC 4。随后将奥拉帕里比提高为50、75和100 mg BID，直到> 1/6的患者出现剂量限制性毒性（DLT）。以下剂量水平将是最大耐受剂量（MTD）。预计第一部分需要15-20名患者。

　　在第2部分中，将BRCA1或BRCA2突变的HER2阴性乳腺癌患者随机分为标准卡培他滨1250 mg / m2BID第1-14天到第22天，与2个周期的卡铂-奥拉帕尼联合奥拉帕尼单药300 mg BID相比。假设需要2年的累积和≥6个月的随访，具有80％的能力（5％，双向显着性水平）。一线治疗进展后，患者将以标准剂量接受医师最佳选择的紫杉醇，长春瑞滨，艾瑞布林或卡培他滨（仅限实验组）。在进行第二线治疗后，标准臂的患者可以使用奥拉帕尼的体贴使用程序。

　　结果：对于将奥拉帕尼注册为晚期BRCA1或BRCA2突变乳腺癌的标准一线治疗可能至关重要。奥拉帕尼是一种PARP1抑制剂，最近已获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，可作为对铂类化疗反应后BRCA突变的晚期高级浆液性卵巢癌的维持治疗。FDA批准了奥拉帕尼用于治疗晚期BRCA突变的卵巢癌，该卵巢癌以前曾接受过≥3线化疗的治疗。

　　几个阶段I和II期临床试验已经奥拉帕尼单一疗法在携带（乳腺）肿瘤群体胶囊配方中测试BRCA1或BRCA2富集突变携带者突变或群体。患者需要每天服用16粒奥拉帕尼50毫克胶囊，以达到400毫克BID单药治疗剂量。因此，开发了片剂。胶囊和片剂制剂不是生物等效的。奥拉帕尼胶囊制剂的口服药代动力学是非线性的。对片剂进行了测试，发现安全。400毫克BID奥拉帕尼胶囊相当于2片150毫克奥拉帕尼（300毫克BID）。

　　一项研究在I期试验中招募了60名患者。发现作为胶囊制剂的奥拉帕尼的最大耐受剂量（MTD）为400 mg BID。100 mg剂量达到最大的PARP1抑制作用。总共12/19BRCA1或BRCA2突变携带者获得了临床益处。在一项后续研究中，对81例BRCA1或BRCA2患者进行了筛查突变，其中54个分别接受100 mg BID或400 mg BID。主要结果是根据实体瘤反应评估标准（RECIST）得出的客观反应率（ORR）。允许患者进行剂量递增，因为中期分析表明，在400 mg队列中的反应更为持久。尽管在100 mg BID组中最大的PARP1抑制作用，但在400 mg BID组中中位无进展生存期为5.7个月，而在100 mg BID组中为3.8个月。不良事件发生在高达81％的患者和大多轻度，根据通用术语标准不良事件（CTCAE）1或2级且由恶心，呕吐，疲劳，和骨髓抑制的。

　　如前所述，传统的铂类药物和奥拉帕尼均以同源重组的缺陷为靶标，铂类药物通过抑制备用修复途径，PARP1捕获，破坏BRCA1或激活非同源末端连接（组合）直接诱导毒性DNA损伤和奥拉帕尼。因此，将两者结合可以为患者带来额外的好处。实际上，在BRCA2缺陷细胞中，发现奥拉帕尼和顺铂的组合具有协同作用。

　　此外，在BRCA1相关的乳腺癌小鼠模型中研究了顺铂与奥拉帕尼的组合。在该模型中，与单独使用任何一种化合物相比，联合治疗均可诱导更持久的反应。组合多种药物的策略可能不仅具有累加作用。尽管这种组合受到骨髓毒性的限制，但两种损伤的组合可能比仅用一种损伤机制使细胞超负荷更为有效。此外，可能会出现致敏奥拉帕尼，例如，由于DNA损伤，诱导表达PARP1 。微信扫描下方二维码了解更多：