尼拉帕尼/尼拉帕利的体内抗肿瘤活性

　　聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已在高度浆液性卵巢癌（HGSOCs）中产生令人鼓舞的反应，但更佳治疗设置仍然未知。我们评估了尼拉帕利（尼拉帕尼）对HGSOC患者异种移植（PDX）模型的影响以及某些同源重组（HR）状态标志物之间的关系，包括BRCA1/2突变和DNA损伤后RAD51病灶的形成，以及这些反应PDX在体内可尼拉帕利。

　　在HGSOCs上进行大规模平行测序，以鉴定导致HR缺乏的突变。使用基于荧光显微镜的RAD51焦点形成测定法评估HR通路完整性。尼拉帕利（MK-4827）与单药联合卡铂/紫杉醇联合维持治疗对未治疗的PDX肿瘤生长的影响通过腹腔超声评估。Niraparib反应与蛋白质印迹法检测的聚（ADP-核糖），PARP1和修复蛋白水平的变化相关。

　　结果：在体内评价了五种PDX模型。在具有有害BRCA2突变的两个PDX模型之一和具有RAD51C启动子甲基化的PDX中，单药尼拉帕尼诱导肿瘤消退。RAD51灶形成的减少无法预测反应，但Artemis的丢失与耐药性相关。尼拉帕利通常不能增强对卡铂/紫杉醇化学疗法的反应，但是维持尼拉帕利疗法可延缓BRCA2缺乏的PDX的进展。

　　结论：HR基因的突变对于预测对尼拉帕利的反应既不是必需的也不是足够的。需要通过多种补充试验评估修复状态，以指导PARP抑制剂治疗，设计未来的临床试验并确定最有可能受益于PARP抑制作用的卵巢癌患者。

　　虽然奥拉帕尼被批准用于治疗BRCA1/2-mutant HGSOCs，40-70％BRCA1/2-mutant卵巢癌不能响应和临床活性的患者已被观察到与野生型（wt）BRCA1/2。准确识别将对PARP抑制剂起反应的卵巢癌是引起人们高度关注的领域。有人提出，RAD51（HR通路的下游成分）在DNA损伤后形成病灶的能力可作为对PARP抑制剂rucaparib应答的潜在预测指标离体，并报道与常规和卵巢癌患者异种移植物（PDXs）对PARP抑制剂veliparib和卡铂的反应相关。

　　在这项研究中，我们评估了尼拉帕利在一系列人类PDX模型中的有效性。据我们所知，这是评估HR基因突变和RAD51病灶形成的首次尝试，这两个经常被讨论的生物标志物具有预测PARP抑制剂反应的能力。重要的是，我们观察到HGS卵巢癌PDX对尼拉帕利布单药治疗的反应不一定与这些标志物一致。特别是在BRCA2突变型和BRCA1/2-wt模型中观察到了对尼拉帕利的反应，而另一个具有基础BRCA2的PDX突变未能响应。这些结果与以前的临床试验数据一致，后者显示了一些具有生殖系BRCA1/2突变的卵巢癌患者以及一些散发性癌症中对PARP抑制剂的反应，但是在多达一半具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的病例中，该反应缺乏响应。

　　本研究中最显着的发现之一是，在缺乏HR或缺乏HR的PDX中添加尼拉帕利通常不会增强对铂/紫杉烷的治疗反应。但是，对尼拉帕利单药的极端敏感性可能预示着对卡铂/紫杉醇/尼拉帕利组合的反应增加。另一方面，我们很容易观察到接受维护尼拉帕利的PDX复发时间延长。