奥拉帕尼/奥拉帕利和帕博西尼协同反应的决定因素

　　虽然PARP抑制剂奥拉帕尼（奥拉帕利）和CDK4 / 6抑制剂帕博西尼是FDA批准的两类药物，它们显示出令人鼓舞的临床益处，但迫切需要开发新的治疗策略来改善临床反应。同时，将这些抑制剂的用途扩展到其各自的分子定义的癌症类型之外是具有挑战性的，并且可能需要预测治疗反应的生物标志物，尤其是在组合药物开发环境中使用时。

　　方法：体外和体内研究了PARP抑制剂奥拉帕尼和CDK4 / 6抑制剂帕博西尼对卵巢癌细胞系（包括高级浆液组织学）的影响。我们研究了药物组合协同作用的分子机制。我们首次表明，结合PARP和CDK4 / 6抑制体外和体内对MYC过表达的卵巢癌细胞具有协同作用。从机理上讲，我们发现Palbociclib通过下调MYC调控的HR通路基因来诱导同源重组（HR）缺乏，从而导致Olaparib的合成致死性。我们进一步证明，MYC表达决定了对奥拉帕尼和帕博西尼联合治疗的敏感性。

　　卵巢癌是最致命的妇科疾病之一，每年在全世界范围内导致超过14万人死亡。尽管最初高的响应率减灭术接着铂紫杉烷化疗，>这些患者中的70％将与有限的后续治疗选择。FDA已经批准了三种PARP抑制剂（PARPi）：奥拉帕尼，Rucaparib和Niraparib用于治疗复发性卵巢癌。这类药物的临床使用有可能有利地改变妇科恶性肿瘤的治疗结果。大约50％的上皮性卵巢癌表现出DNA修复缺陷通过同源重组（HR）。PARP抑制剂利用了同源重组修复缺陷卵巢癌的基本弱点，并已显示出有希望的与有害卵巢癌的抗肿瘤作用BRCA1 / 2突变或BRCAness。

　　越来越多的证据还表明，在没有BRCA1 / 2突变的情况下，PARP抑制剂在卵巢癌中的功效可能是由于HR修复中的其他分子缺陷引起的。事实上，设计以新兴新颖组合的治疗策略选择性地破坏在癌细胞HR修复和渲染漏洞PARP抑制剂已被临床前和在多种癌症类型，包括卵巢癌。

　　细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）的抑制剂已成为一类强有力的癌症治疗药物。当与内分泌疗法中使用，CDK4 / 6抑制剂已在转移性雌激素受体阳性（ER有为临床活性+），HER2阴性（HER2-）乳腺癌。阻断CDK4 / 6将通过抑制E2F介导的转录而抑制视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化并同时抑制G1-S细胞周期进程。已经在多种肿瘤类型的临床前模型中研究了其他基于CDK4 / 6抑制剂的联合治疗，其中许多现已成为正在进行的临床试验的主题，包括那些与ER+/ HER2联合化疗的试验−乳腺癌，HER2+乳腺癌为T-DM1，前列腺癌为雄激素拮抗剂（例如恩杂鲁胺），黑色素瘤为MEK抑制剂，套细胞淋巴瘤为依鲁替尼。

　　尽管这两类药物的PARPi和CDK4 / 6i都显示出令人鼓舞的临床益处，但将这些抑制剂的应用范围扩展到各自的分子定义的癌症之外，以规避内在或获得性耐药性仍具有挑战性，并且可能需要治疗反应的预测性生物标志物，尤其是当组合使用时。在本研究中，我们研究了PARP抑制剂奥拉帕尼和CDK4 / 6抑制剂帕博西尼联合使用对卵巢癌的疗效。

　　CDK4 / 6抑制剂已经证明，在CDK4 / 6依赖性肿瘤的治疗效果与P16INK4A损失或完整的RB 。但是，最近的研究还表明，完整的RB功能或CDKN2A缺失的存在都不一定预示CDK4 / 6依赖性。随着基于CDK4 / 6抑制剂的联合疗法的不断出现，必须在组合治疗方案中鉴定反应的生物标志物或敏感性的决定因素。在当前的研究中，尽管对联合治疗的反应不尽相同，但帕博西尼仍能充分抑制所有检查的细胞系中的RB磷酸化。因此，显然，由CDK4 / 6抑制引起的RB活性的丧失不足以预测对帕博西尼和奥拉帕尼联合使用的治疗反应。微信扫描下方二维码了解更多：