艾曲波帕/艾曲波帕乙醇胺片治疗原理

　　我们根据启动艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗的基本原理和主要临床情况将受试者分为两个不同的组。

　　11例ATG初治患者(队列A)给予艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片），因为他们被认为不适合ATG治疗。其中9例ATG不合格的原因是他们的年龄超过65岁。一位患者患有先天性角化不良并伴有严重的门脉高压和肝功能障碍，另一位患者是一位48岁的女性，患有严重的缺血性心肌疾病并伴有缺氧后脑病。在这11名患者中，有5名患者之前未能从单独使用CsA的治疗中获益，4名患者使用了雄激素，而另外2名未使用atg的患者使用了艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）作为一线治疗。

　　35例患者(队列B)在难治性疾病或复发的情况下接受了艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗，其定义是在ATG治疗至少6个月后，持续或再次出现输血依赖或中性粒细胞计数<0.5×109/L。第一次使用ATG治疗的病例中有66%是马ATG，33%是兔ATG。30%的患者在复发前有最初的反应，70%的患者对这种治疗有主要的难治性。在艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）启动时，由于缺乏合适的供体和/或年龄或共病，并不是所有患者都适合进行异基因干细胞移植。中位年龄53岁(IQR，26-63)，48%的患者已经接受了一个周期的ATG。37%的患者接受了2个周期治疗，包括8名原发性难治性疾病患者，他们同时给予了艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）和第二疗程的ATG(艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）在兔ATG治疗后的第15天至45天开始使用)。该队列中剩余11%的患者在服用埃尔特朗布帕前接受了3个周期的ATG治疗。

　　在AA诊断时，37%的患者检测到PNH克隆。每个队列中有一名患者被发现具有与遗传性角化不良一致的生发突变，包括一名没有血液学外表型的患者，他在基因检测前接受了一个ATG疗程。

　　艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗

　　从AA诊断到开始艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗的中位时间为7个月(IQR，3-33)。患者接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗的中位时间为5个月(范围3-20)。处方中位剂量为每天一次150mg，该队列中有两位患者(18%)的CsA与艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）相关。

　　B组

　　从AA诊断到开始艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗的中位时间为23个月(IQR，9-50)。总的来说，这些患者接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗的中位时间为6个月(范围2-39)。有血液学反应的患者接受治疗的中位时间为8个月(IQR，5-18)，而治疗失败的患者接受治疗的中位时间为5个月(IQR，4-6)。处方中位剂量为每天150mg，该队列中20例患者(57%)的CsA与艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）相关。

　　血液进化和输血依赖

　　在开始艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗前，两组患者均为输血依赖。组(n=11)，所有患者红细胞transfusion-dependent，要求平均红细胞数量的三个包装单位每月(差2-4)，和10的11个患者依赖于血小板输血，被给予中等数量的两个单位(血小板浓缩液的差，1.5--3.5)(0.5××1011公斤)。在队列B中，34/35例患者为红细胞输注依赖者，平均每月需要4个红细胞填充单位(IQR，2-4)，33/35例患者依赖血小板输注，平均每月需要3个单位(IQR，2-4)的血小板浓缩物(0.5×1011×kg)。

　　在最后的随访中，我们分别确认了36%和49%的A组和B组患者的输血独立性(红细胞和血小板)。值得注意的是，接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）一线治疗的患者似乎反应更慢，在治疗的前3个月没有反应，而B组的这一比例为44%(P=0.02)。在实现输血独立性的患者中，A组和B组血红蛋白升高分别为5g/dL(IQR，3.3-6)和2.75g/dL(IQR，1.15-4.03)(P=0.3)。中性粒细胞和血小板计数在两个队列中也有显著改善。

　　使用NIH标准对每个谱系的血清学改善情况进行了评估。根据这些标准，在a和B组中至少有64%和74%的谱系中观察到有反应，包括在a和B组中分别有27%和34%的三叶反应。此外，在a组的3名患者和B组的7名患者中均观察到强劲的血液学应答。

　　在难治性AA患者中，有反应者(即根据NIH标准在至少一个谱系中有反应的患者)的艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）的中位剂量为150mg/天(IQR，100-150)，这与无反应者没有区别。A组患者中，有反应者的艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）的中位剂量为150mg/天(IQR，131-162)，与无反应者无差异。血液反应观察到2/4和3/3的患者，他们的每日剂量增加超过150mg，达到最大300mg/天，在难治性患者和接受一线治疗的患者中分别观察到。

　　在最后的随访中，22名患者(49%)仍在接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗，4名患者(9%)因血液反应强烈而在逐渐变缓后最终停止治疗，1名患者(2%)因毒性有限而停止治疗，18名患者(40%)因艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）失败而停止治疗。在这两个组间的比例没有显著差异。4例停用埃尔特朗布帕格的患者在停药27、24、12和7个月后血液反应均保持良好。

　　我们还对8例原发性难治性AA患者进行了单独分析，这些患者同时接受了艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）和第二疗程的ATG和CsA治疗。这些患者年龄49.2岁(IQR，33.8-55.5)，在兔ATG治疗后21天接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗(之前均接受马ATG治疗)。值得注意的是，所有8名患者都获得了输血独立性(3个月时7/8例)，尽管他们在治疗前接受了三个红细胞单位/月和三个血小板单位/月的中位数治疗。6个月时，中位血红蛋白水平为11g/dL，中位血小板数为85×109/L，中位中性粒细胞数为1.6×109/L。

　　在队列B中，4名患者的中位年龄为25岁(IQR，19-37)，在艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）失败后，在8个月(IQR，6-11)的时间内接受了替代供体的造血干细胞移植(2名HLA不匹配供体和2名脐血移植)。一名患者在脐血移植4个月后死于eb病毒相关的移植后淋巴增生性疾病。其他患者在移植后2年多的最后一次随访中仍然存活。一线队列中没有患者被考虑进行造血干细胞移植。

　　特别值得注意的是，这两个患有先天性角化不良的病人都没有出现血液学反应。

　　安全性分析和克隆进化

　　我们回顾性地记录了接受埃尔特mbopag治疗的患者的潜在毒性。启动艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）后，A组和B组的中位随访分别为9个月和13个月。大多数病例与骨髓功能障碍有关，分别有13例和6例患者报告感染(主要是发热性中性粒细胞减少症)和出血。13例患者出现转氨酶水平升高(1级，n=9；二年级，n=2；3级，n=2)为正常无肝功能障碍患者上限的1.5-8倍，1例患者出现2级高胆红素血症。一位病人患有2级失眠，还有一位病人患了局部肺癌，需要手术治疗。两个队列均未观察到血栓事件或血小板增多(最大血小板计数:250×109/L)。在接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗后评估PNH克隆大小的患者中，我们发现有45%的克隆大小无统计学意义的增加，这与难治性AA的自然病史一致。有反应者和无反应者之间没有统计学上的显著差异(43%对50%；P=NS)。

　　A组中位随访时间为9个月(IQR，5-15)，b组中位随访时间为13个月(IQR，7.5-26)。我们记录了6例死亡，均发生在无反应的患者中。死亡是由脑出血引起的在两个血小板减少的患者和急性髓系白血病患者:另一个病人突然死亡，可能引起的肺栓塞发生6个月后艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）已经停止，一个病人死于感染性休克，一个死于脐带血移植。

　　虽然42例(91%)患者骨髓染色体组型分析介绍了艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）前95天的平均，只有12个病人(整个研究人口的26%)艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）已经开始后，随后的核型分析评价克隆进化的风险，尽管428年全面接触艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）patient-months。治疗后核型分析在治疗开始后14个月(IQR，2-22)进行。1例患者在接受艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗时发现了8号三体，没有骨髓增生异常，但这种异常在AA诊断时就已经出现了。2例monos7患者在开始艾曲波帕（艾曲波帕乙醇胺片）治疗前，治疗开始后未进行新的核型分析(1例随访2年完全缓解，无进化，另1例发生急性髓系白血病，最终死亡)。

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