维奈托克/威托克可显著降低所有组织间室的肿瘤负荷

　　抑制b细胞受体信号转导的靶向治疗提高了复发CLL患者的生存率。维奈托克（威托克）的首次试验显示，BCL2拮抗可能成为CLL复发患者的另一种治疗途径。在一定的剂量范围内，维奈托克（威托克）可显著降低所有组织间室的肿瘤负荷，副作用一般仅限于轻度的恶心和腹泻。我们观察到的最重要的毒性作用是肿瘤溶解综合征，这是维奈托克（威托克）诱导CLL细胞凋亡的效力的结果。20当对肿瘤负荷高的患者开始治疗时，每天50毫克或更多的剂量，在3名患者中观察到临床肿瘤溶解综合征，其中2人有严重的后遗症。

　　另外7例患者有肿瘤溶解综合征的实验室证据。采用逐步过渡的阶段,开始在每天20毫克剂量增加为每周50毫克,100毫克和200毫克每天每天的目标剂量400毫克,加上严格遵守预防和监控的第一天剂量的增加,减少实验室证据表明肿瘤溶解综合征的发生率没有临床肿瘤溶解综合症。目前，维奈托克（威托克）在CLL患者中进行的2期和3期临床试验已被设计用来证实，通过在社区中进行常规应用，可以减轻这种风险。

　　我们观察到的另一个值得注意的毒性作用是中性粒细胞减少，试验期间41%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少。在navitoclax17,33的临床试验中，曾观察到重度预处理的CLL或非霍奇金淋巴瘤患者出现中性粒细胞减少，这可能是bcl2抑制bh3模拟药物的一类效应。34在大多数患有4级中性粒细胞减少症的患者中，间歇性使用中性粒细胞生长因子治疗对这种情况有反应，并可使维奈托克（威托克）不间断分娩。嗜中性白血球减少症的感染并发症并不常见，这与以往化疗免疫治疗后感染的经验不同。35-37嗜中性白血球减少症在未广泛接触烷基化剂或氟达拉滨的患者中是否较少见需要确定。

　　本研究未确定最大耐受剂量。就短期接触而言，每天高达800毫克的剂量与严重毒性无关。然而，大多数长期服用的剂量是每天600毫克或更少。在剂量递增队列中，最初接受每天400-1200毫克剂量的患者的总体反应率似乎相似。选择每天400mg作为正在进行的评估的剂量是根据总体反应和安全性数据的平衡来决定的;经过至少15个月的随访，扩增队列数据的安全性和有效性分析支持了该剂量的选择。

　　我们观察到的79%的总有效率为进一步将维奈托克（威托克）作为重度复发或难治性CLL或SLL患者的治疗选择提供了支持。很难将这项非盲性、剂量递增研究的结果推广到所有复发疾病患者，这些患者被选为适合一期试验的患者。然而，我们观察到，维奈托克（威托克）在86岁以下的患者中引起了深度应答，包括完全应答而无微小残留疾病，包括那些疾病特征与化疗免疫治疗不良结果相关的患者。特别是，我们发现氟达拉滨耐药患者的总有效率为79%，而17pCLL缺失患者的有效率为71%，在这些患者中，肿瘤抑制因子TP53功能丧失是成功治疗的主要障碍。在这两个亚组中观察到2830个完全有效率为16%。剔除17pCLL的患者在不同剂量下的中位无进展生存期为16个月。

　　在41例进展中，有18例转化为侵袭性淋巴瘤，这似乎代表了肿瘤通过抑制BCL2逃脱抑制的机制，特别是对于缺失17pCLL的患者。在一项延长的随访研究中，接受依鲁替尼单药治疗的25名疾病进展患者中有8人也观察到里希特的转变

　　综上所述，维奈托克（威托克）在CLL复发患者，包括那些预后不佳的患者中具有显著的抗肿瘤活性。完全反应的人比部分反应的人反应更持久。逐渐增加剂量可降低肿瘤溶解综合征的风险，而肿瘤溶解综合征是与维奈托克（威托克）相关的主要毒性。

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