赛可瑞/克唑替尼是治疗ALK突变的药

　　ROS1重排发生在非小细胞肺癌（NSCLC）病例的1-2％。这些患者将从间变性淋巴瘤激酶抑制剂克唑替尼（赛可瑞）治疗中受益；然而，尽管有最初的反应，在此类患者中仍不可避免地产生了对克唑替尼的抗药性。尚未确定患有ROS1重排的NSCLC患者对克唑替尼耐药的机制。在此，我们报告一例66岁的女性，被诊断出患有腺癌。PCR未发现EGFR或ALK突变。患者接受了几轮化疗后，进行了克唑替尼治疗。六个月后，该病爆发性发展。该病例是旁路激活激活对ROS1重排的NSCLC患者的克唑替尼耐药的第二例报道，但首次证实mTOR信号通路的激活导致获得性克唑替尼耐药。

　　肺癌在全球范围内具有最高的发病率和死亡率。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌组织学类型，约80–85％的肺癌患者被诊断为NSCLC。随着分子诊断技术的飞速发展，我们的非小细胞肺癌的认识不再只关注与组织方面，也非小细胞肺癌，这在近年来已逐步显现的分子轮廓。已经发现越来越多的致癌驱动因子，从而导致了具有相关致癌驱动因子的晚期NSCLC患者的有效靶向治疗。EGFR激酶结构域内激活突变的鉴定已导致激酶抑制剂在这种遗传定义的肺癌子集中得到广泛使用。

　　克唑替尼是一种具有小分子ATP竞争性的ALK抑制剂。它通过抑制c-Met激酶来阻断c-Met信号转导途径，从而抑制ALK融合基因的表达，并抑制肿瘤细胞的生长。14例NSCLC与ROS1重排也受益于治疗与ALK抑制剂。ROS1重排通常在年轻的非吸烟腺癌患者中检测到，并且不包括其他突变（EGFR或KRAS）。克唑替尼改善ROS1的NSCLC患者的预后重排，客观缓解率为72％，中位无进展生存期为19.2个月。但是，对这种靶向治疗的获得性耐药是不可避免的。ROS1重排的非小细胞肺癌患者对克唑替尼耐药的机制尚未完全确定。通常认为这是其他信号通路或ROS1酪氨酸激酶突变激活的结果。

　　临床上已经发现了两种类型的ROS1酪氨酸激酶突变，这些突变导致ROS1重排的NSCLC患者获得了克唑替尼耐药。一种类型位于ROS1酪氨酸激酶的关守残基，例如L2026M突变，其直接干扰ROS1酪氨酸激酶和克唑替尼的组合并赋予克唑替尼耐药性。另一个是位于邻近克里唑替尼结合位点，其中包括L1951R，G2032R，D2033N，S1986Y，和S1986F，通过空间干扰到克唑替尼，其赋予抗性的激酶结构域的溶剂的前部区域。

　　研究人员还发现了其他ROS1酪氨酸激酶突变，这些突变在体外赋予了克唑替尼耐药性。L2155S和G2101A突变已被鉴定为在表达编码CD74-ROS1的cDNA的Ba / F3细胞中赋予克唑替尼耐药性。E1990G和F1994L突变也可能导致克唑替尼耐药，这已在同一细胞中得到证实。ROS1和ALK激酶结构域不仅具有系统发生的起源和结构同源性，而且可能具有相似的突变热点和TKI敏感性，因此，预计1981Tins，L1982F和F2004C / V突变会引起对crizotinib的抗药性，与1151Tins同源， ALK基因中的L1152R和F1174C / V突变。

　　多种信号通路控制细胞的生长和增殖。首先报道旁路信号通路的激活会引起异常的增殖信号，从而导致细胞恶性增殖，从而避免了ROS1通路并赋予克唑替尼耐药性。在患有ROS1重排的NSCLC患者中检测到KIT基因的D816G突变，该病在对克唑替尼的最初反应后进展。突变导致自身磷酸化和下游信号通路的激活。Dziadziuszko等还证实了KIT中的D816G突变基因赋予克唑替尼对表达ROS1融合基因的细胞株的抗性。也已报道EGFR信号通路激活会引起对克唑替尼的获得性耐药，但仅在细胞系中得到证实。我们的情况下是第二证明旁路活化赋予克唑替尼电阻在与NSCLC患者ROS1重排谁最初从克里唑替尼治疗中获益。这是第一个证实mTOR信号通路激活可以在临床环境中导致对克唑替尼产生抗药性的报道。

　　对于克唑替尼产生耐药性后，ROS1重排的NSCLC患者没有标准化的治疗策略。根据类似情况下ALK阳性NSCLC患者的治疗方法，一旦靶向治疗获得耐药后，一旦疾病快速发展，就使用化学疗法。然而，化学疗法并不成功，疾病直接发展。贝伐单抗的给药导致部分反应和疾病进展减慢，此后，使用了另一种抗血管内皮生长因子受体耐药的药物阿帕替尼，并进行了下一代测序。在PIK3CA基因中检测到一个新的点突变，该突变激活了mTOR信号通路。因此，施用了依维莫司，一种mTOR信号通路抑制剂。然而，疾病进展太快，患者死于循环衰竭。总之，无进展生存期为5个月，总生存期为16个月。微信扫描下方二维码了解更多：