维奈托克/威托克具有独特的作用机制

　　背景:

　　新的治疗方法改善了复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的预后，但完全缓解仍不常见。维奈托克（威托克）具有独特的作用机制；它以BCL2为靶点，BCL2是CLL细胞存活的关键蛋白。

　　方法:

　　我们对复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者进行了1期口服维奈托克（威托克）的剂量递增研究，以评估安全性、药代动力学特征和疗效。在剂量递增阶段，56名患者接受了8个剂量组之一的积极治疗，剂量为每天150至1200毫克。在一个扩张型队列中，另外60名患者接受了每周逐步增加剂量的治疗，剂量高达每天400毫克。

　　结果:

　　研究中的大多数患者之前接受过多次治疗，89%的患者的临床或遗传特征预后不良。维奈托克（威托克）在所有剂量水平均有效。在剂量递增队列的56例患者中，有3例出现临床肿瘤溶解综合征，1例死亡。调整剂量递增方案后，扩张组群中的60名患者中没有出现临床肿瘤溶解综合征。其他毒性反应包括轻度腹泻(52%的患者)、上呼吸道感染(48%)、恶心(47%)和3级或4级中性粒细胞减少(41%)。

　　未确定最大耐受剂量。在116名接受维奈托克（威托克）治疗的患者中，有92人(79%)有反应。在预后不良的亚组患者中，包括氟达拉滨耐药的患者、染色体17p缺失的患者(缺失17pCLL)和未突变的IGHV患者，应答率为71-79%。20%的患者完全缓解，其中5%的患者在流式细胞术中没有微小残留疾病。400毫克剂量组15个月的无进展生存期估计为69%。

　　结论：

维奈托克（威托克）选择性靶向BCL2具有可管理的安全性，并在CLL或SLL复发患者(包括那些预后不良的患者)中诱导了大量反应。

　　在剂量递增队列中，最重要的毒性作用是肿瘤溶解综合征，56例患者中有10例(18%)发生。发生要么是临床(3例)或laboratory-only无重要临床后遗症(8集7例)和发生后的第一个剂量(200毫克，2例患者1100毫克，50毫克，4例)或过渡后的剂量150毫克(2例)，至800毫克(1例)，或1200毫克(1例)。

　　临床肿瘤溶解综合症患者，2有严重的后遗症:急性肾功能衰竭需要透析和住院24天后最初50毫克剂量一个病人和突然死亡之后的第二天，加大在另一个病人每天1200毫克。第三例患者有一过性血清肌酐升高，在2天内消失。肿瘤溶解综合征消失后，10例患者中有9例恢复服用维奈托克（威托克）。在这些患者中，有8人在随后的剂量治疗中没有复发。

　　在扩张型队列中，使用了从20毫克开始的扩张型逐步增加。患者入院接受20毫克或50毫克的第一次剂量治疗，并接受针对肿瘤溶解综合征的预防和根据其风险水平对任何症状的处理。在扩大队列的60例患者中，21例(35%)被认为是肿瘤溶解综合征的高危人群，因此因随后的剂量增加而住院。其中一个病人有肿瘤溶解综合征的实验室证据，而没有一个病人有临床后遗症。延长的升压时间表与外周血淋巴细胞计数的逐渐减少有关，这表明与升压队列相比，其细胞毒性作用得到了更严格的控制。

　　最常见的不良事件为1级或2级；这些事件中最常见的是自限性腹泻和恶心，以及上呼吸道感染。中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件。在33名患者(28%)中观察到4级中性粒细胞减少，主要是那些进入研究时中性粒细胞数量减少的患者。在这些患者中，28例接受生长因子(非格司亭或pegfilgrastim)治疗并有反应；9名患者需要减少维奈托克（威托克）的剂量。最常见的严重不良事件是发热性中性粒细胞减少症，报告有7例(6%)。其他值得注意的严重不良事件包括肺炎(在5例[4%])，上呼吸道感染(4例[3%])和免疫血小板减少症(3例[3%])。

　　二十患者任何类型的感染三年级或更高，每100patientmonthsexposure-adjusted率为1.4。在剂量递增组中观察到8例患者的剂量限制毒性作用；最常见的是肿瘤溶解综合征。未确定最大耐受剂量。两例与进展性疾病无关的死亡发生在最后一次使用维奈托克（威托克）后30天内:一例为肿瘤溶解综合征，一例为绞窄性腹疝所致肠梗阻。

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