维奈托克/威托克是很多患者的首选

　　小分子“BH3(BCL-2同源域3)-模拟”药物维奈托克（威托克）(Venclexta™)目前已获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗17p缺失的复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。维奈托克（威托克）对重度预处理的高风险CLL患者产生较高的总体应答率(ORRs)，并且，值得注意的是，在单药治疗中，有相当比例(20%)的患者出现完全应答(CRs)，这一特征将其与b细胞受体(BCR)途径的小分子抑制剂区别开。然而，在本I期研究中，没有患者之前接受过BCR通路抑制剂；此外，在复发或难治性CLL和缺失17p患者中，报告的CR(或不完全计数恢复CR，CRi)率(8%)更低的关键试验中，只有5名患者(5%)之前曾暴露于ibrutinib、idelalisib或其他BCR途径抑制剂。

　　一项正在进行的试验是研究维奈托克（威托克）单药治疗ibrutinib和idelalisib后复发或难治性CLL患者。该试验的早期结果最近公布:ibrutinib组ORR为70%，idelalisib组ORR为48%；只有1个CRi被独立审查(在先前的依鲁替尼组)。然而，单药维奈托克（威托克）可在一些复发/难治性CLL患者中诱导微小残留病(MRD)阴性CRs。MRD阴性已被证明是CLL长期预后的一个强有力的预测因子，与治疗线和治疗类型无关

　　基于承诺效力复发/难治性患者(R/R)急性髓系白血病(AML)作为一个代理，以及高度令人鼓舞的结果在前线结合hypomethylating代理(HMAs)维奈托克（威托克），结合HMAs也收到FDA“突破疗法”指定为以前未经治疗的AML患者无法接受密集化疗。

　　维奈托克（威托克）是一种真正的“BH3模拟”(通过模拟促凋亡蛋白的BH3结构域，能够结合和拮抗BCL-2家族抗凋亡蛋白的小分子)。如下所述，许多其他化合物最初被认为是bh3模拟物，但后来发现它们通过其他机制诱导肿瘤细胞死亡。多年来，人们致力于开发蛋白质-蛋白质相互作用的小分子抑制剂，最终发现了ABT-737，它是第一个真正的bh3模拟物，也是抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL和BCL-w的特异性拮抗剂。一种临床相关的类似物，ABT-263(navitoclax)，很快被开发出来，但在临床试验中观察到但靶向(通过BCL-XL抑制)血小板减少限制了其临床应用。由于BCL-XL是血小板重要的促生存因子，维奈托克（威托克）(原ABT-199，GDC-0199)通过逆向工程，以navitoclax化学支架合理设计，产生一种靶向BCL-2的分子，同时保留BCL-XL，保留血小板。与ABT-737和navitoclax一样，维奈托克（威托克）也抑制BCL-w。维奈托克（威托克）口服吸收良好(至少65%)，主要通过肝脏代谢清除(大约三分之二的给药剂量)，其余(可能未被吸收的母药)作为母药及其硝基还原代谢物在粪便中排泄。

　　许多临床前研究已经研究了对ABT-737的耐药机制，并探索了合理的组合来规避对该制剂的耐药。虽然维奈托克（威托克）缺乏对BCL-XL的抑制是两种药剂之间的一个重要区别，但其中许多原则也适用于维奈托克（威托克）。其他研究专门评价了对维奈托克（威托克）的耐药性以及与其他靶向药物的联合应用。在这篇文章中，我们回顾了威尼托克拉斯耐药的主要机制，并讨论了克服耐药的协同策略，其中一些已经在临床试验中进行了探索。

　　维奈托克（威托克）是第一个获得监管部门批准的bh3仿制药，它的应用很可能在未来几年扩展到其他类型的肿瘤。可以预见的是，BCL-XL和mcl1的高水平是获得性和内在抗维奈托克（威托克）的关键决定因素，这两种BCL-2家族的主要抗凋亡蛋白未被维奈托克（威托克）抑制。这为本文所概述的大量合理组合铺平了道路，既包括BCL-XL和/或mcl1的选择性拮抗剂，也包括其他类别的靶向药物。目前，尚无临床试验评估该制剂在实体瘤中的作用。最后，改进的凋亡启动评估技术和更强大的有效和选择性bh3模拟工具集，将帮助我们更好地了解单个肿瘤的促生存蛋白依赖模式，并据此定制治疗。

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