瑞弗兰艾曲波帕在难治性AA中具有活性

　　免疫介导的造血干细胞破坏涉及再生障碍性贫血（AA）的病理生理。在这种情况下，使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢霉素的免疫抑制疗法（IST）是成功的。艾曲波帕（瑞弗兰）在难治性AA中具有活性，大概是通过增加骨髓祖细胞来实现的。

　　最初设计该II期临床试验以评估新诊断的严重AA中的标准IST，后来对其进行了修改以添加艾曲波帕，以同时解决免疫破坏和干细胞耗竭问题。主要结局是3个月和6个月的总体缓解率（ORR）。入选了38例患者。17例（45％）仅接受了免疫抑制治疗，而21例（55％）接受了额外的艾曲波帕。ORR为74％。

　　接受IST +艾曲波帕的患者具有相似的ORR（76％vs 71％，p = 0.72），完全缓解率（38％vs. 29％，p = 0.73）和中位反应时间（84 vs. 57天，p = 0.30） ），与仅接受IST的人相比。IST组的2年总生存率是91％，而IST + 艾曲波帕的是82％（p = 0.82）。加入艾曲波帕后未发现累积毒性。

　　在标准IST中加入艾曲波帕具有良好的耐受性，并产生相似的反应。获得性再生障碍性贫血（AA）是一种潜在的致命性骨髓（BM）衰竭综合征，其特征是造血干细胞（HSC）和祖细胞稀少，并具有不同程度的血细胞减少和骨髓腔脂肪浸润。潜在的机制包括免疫介导的攻击，端粒缺陷和固有的HSC间隔不足。可以单独地或共同发生这些事件，大部分涉及效应T细胞。

　　历史治疗包括使用大剂量化学疗法和同种异体干细胞移植（SCT）以及淋巴毒性免疫抑制疗法（IST）。马抗胸腺细胞球蛋白（hATG）与环孢素（CSA）的组合产生60〜80分％的反应率，并与单独的任一试剂和兔ATG改善的总体存活（OS）。随后，比起hATG单独用类固醇（65％对39％）时，没有存活差异添加的CsA对类固醇和hATG导致3个月显著更高的总体反应率（ORR）。这些结果可能会受到早期传染病死亡率的影响。IST早期使用粒细胞集落刺激因子（GCSF）可将早期死亡率降至8％，ORR为82％，完全缓解（CR）为43％。

　　患者在30％左右仍耐火常规IST。这种难治性可能说明自身免疫性T细胞的消融不完全或存在持续免疫攻击时HSC的大量消耗。因此，与HSC受体结合并增加祖细胞数量的药物可能特别有益。血小板生成素（TPO）通过c-mpl在巨核细胞上的结合来调节血小板的产生，成熟和释放。C-mpl在HSC和祖细胞上表达，并在鼠类研究中添加了重组TPO扩增的原始HSC。

　　所有患者均符合毒性评估标准。总体而言，两个治疗组均具有可接受的毒性。来自两个队列的七名患者（占18％）尽管进行了广泛的处方治疗，但仍发生了输液反应。反应大多是低级的（除了IST + GCSF队列中的一个3级事件，该患者已被取消研究），没有过敏反应。这些反应包括畏寒，呼吸困难，发烧和皮疹，并根据需要增加类固醇，抗组胺药和哌替啶的剂量来应对。

　　在这两个队列中，很少有需要住院（≥3级）的感染并发症，发生在5/38（13％）患者中。其中包括1例尿路感染和1例CMV病毒血症（均在IST + GCSF队列中），以及2例来源不确定的发热性中性粒细胞减少症。

　　常见的非血液学不良事件包括高血压（IST + GCSF队列中n = 5（29％），皮疹（11％； IST + GCSF队列中n = 4），恶心（11％）和非特异性关节疼痛（11％； n = 4）。IST + GCSF组中有7名（18％）患者报告疲劳，包括2级3-4级。两名来自IST + GCSF队列的患者发生3-4级转氨性炎和高胆红素血症，调整药物后即可逆转。在IST + GCSF队列中，其他3级事件包括蛛网膜下腔出血（n = 1）和血清病（n = 1）。一名接受IST + GCSF治疗的70岁患者在第63天死于细菌性败血症。因此，该研究的100天死亡率为3％。

　　艾曲波帕（瑞弗兰）是一种口服合成的小分子非竞争性TPO激动剂，最初由美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。E-PAG的单药活性在40％至45％的IST难治性AA患者中至少有一个系得到证实，从而使其在这种情况下获得FDA批准。微信扫描下方二维码了解更多：