维奈托克/威托克耐受性和有效性

　　背景:

　　维奈托克(威托克)是一种选择性的、有效的抗凋亡b细胞白血病/淋巴瘤-2蛋白抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。我们对维奈托克(威托克)联合苯达穆丁-利妥昔单抗(BR)治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)进行了剂量发现研究。

　　患者和方法:

　　以标准剂量给予BR6个周期。间断和连续口服维奈托克(威托克)50-1200毫克每日剂量。共同主要目标包括安全性、药代动力学(PKs)、最大耐受剂量(MTD)和II期推荐剂量(RP2D)；次要目的是初步疗效。

　　结果:

　　60例患者纳入:32例滤泡性淋巴瘤，22例弥漫性大b细胞淋巴瘤，6例边缘区淋巴瘤。恶心(70%)、中性粒细胞减少(68%)、腹泻(55%)和血小板减少(52%)是最常见的不良事件(AEs)。最常见的3/4级AEs是嗜中性粒细胞减少(60%)和淋巴细胞减少(38%)。24例患者发生严重ae；最常见的是发热性中性粒细胞减少和疾病进展(各8%)。5例患者死于疾病进展(n=4)或呼吸衰竭(n=1)。MTD没有达到；维奈托克(威托克)-BR组合的RP2D为每天800毫克，连续使用。有BR和无BR的维奈托克(威托克)PK暴露具有可比性。所有患者的总有效率为65%。总缓解期、总生存期和无进展生存期的中位持续时间分别为38.3个月(95%可信区间(CI)10.4-NR)和10.7个月(95%可信区间4.3-21.0)。

　　结论:

　　本研究建立了维奈托克(威托克)联合BR的安全性，结果证明了其耐受性和初步疗效。为了更好地确定BR+维奈托克(威托克)未来在治疗复发/难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤中的作用，还需要进一步的随访。

　　b细胞白血病/淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族成员是凋亡通路的关键调节因子。BCL-2家族的抗凋亡蛋白通过阻止促凋亡蛋白BAX/BAK的激活而促进细胞存活，BAX/BAK负责启动线粒体凋亡通路。BCL-2家族成员过表达常发生在血液恶性肿瘤中，包括非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)，是NHL惰性亚型的标志，并与肿瘤起始及疾病进展有关。

　　维奈托克(威托克)是一种高选择性、强效、口服生物可利用的BCL-2抑制剂。临床前数据表明，维奈托克(威托克)单药治疗对包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套膜细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)在内的非霍奇金淋巴瘤细胞系具有广泛的细胞杀伤活性。在一项I期单药研究中，维奈托克(威托克)在复发/难治性NHL患者中具有良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性；总体缓解率(ORR)为44%，13%的患者经历完全缓解(CR)。考虑到不同亚型NHL临床反应的异质性，我们考虑将维奈托克(威托克)与其他药物联合使用，尤其是用于FL和DLBCL。此外，由于维奈托克(威托克)不抑制BCL-XL和MCL-1，这两种主要的抗凋亡BCL-2蛋白被认为是导致耐药的原因，使用利妥昔单抗和化疗等通过凋亡消除癌细胞的药物的组合方法可能会提供进一步的好处。

　　苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)是复发/难治性NHL患者常用的治疗方案。高达90%的奥尔，CRs的41%--60%，平均无进展生存(PFS)的23-24日个月曾被观察到在懒惰的亚型(制程、FL、小淋巴细胞性淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白血，边缘带淋巴瘤(MZL)]，而奥尔的46%--63%，CRs的15%--37%，平均PFS3.6--6.7个月DLBCL患者。然而，许多肿瘤最终会对这些药物产生耐药性。

　　在临床前研究中，维奈托克(威托克)与BR联合显示协同效应；含有t的NHL异种移植瘤模型数据易位显示，联合用药可使肿瘤100%完全回归。在这里，我们报道了一项Ib期临床试验，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中联合应用维奈托克(威托克)和BR。

　　这项剂量发现研究是评估维奈托克(威托克)和BR联合应用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者安全性的首次试验。结果表明，该组合具有可耐受的安全性，最高可达1200毫克维奈托克(威托克)(每天，连续)。常见的症状有恶心(70%)、中性粒细胞减少(68%)和腹泻(55%)。6个报告的DLTs，在探索剂量高达每日1200毫克后MTD未达到；然而，RP2D被建立为每天800毫克，连续给药。RP2D决心考虑综合安全性和有效性的数据从当前的研究和NHL患者的队列m12-175，一个first-in-human研究维奈托克(威托克)单一疗法的研究，以及未公开曝光剂量/响应数据表明超过800毫克每日NHL患者之间重大利益不相关。

　　与苯达莫司汀联合给予维奈托克(威托克)的暴露与单用维奈托克(威托克)观察到的相似，提示苯达莫司汀不影响维奈托克(威托克)PKs。

　　在这一经过大量预处理的人群中，所有剂量组均观察到早期和持久的反应，每种疾病亚型均观察到反应。在整个研究人群中，ORR为65%，CR率为30%，这优于先前报道的单用维奈托克(威托克)治疗复发/难治性NHL患者的疗效。在我们的研究中，与侵袭性DLBCL形式相比，惰性FL亚型和MZL亚型NHL的orr更高[分别为75%(24/32)和100%(6/6)和41%]。然而，尽管DLBCL的ORR较低，但与单药维奈托克(威托克)研究中FL和DLBCL的反应数据相比，目前的数据表明，联合用药对FL和DLBCL亚型均产生更高的ORR。整个研究人群观察到的中位PFS为10.7个月，也优于之前报道的6个月的中位PFS。

　　在观察到的不同NHL亚型之间反应异质性的一个可能因素是BCL-2表达的不同模式。在整个研究人群中，值得注意的是，无论组织学亚型如何，BCL-2高表达的人比低BCL-2水平的人有更好的反应和更长的PFS。因此，虽然这些初始数据表明应答与BCL-2表达之间存在相关性，但BCL-2免疫组化的患者数量较低，这使得对数据的解释变得困难。综上所述，BCL-2表达作为一种有效的生物标志物在非霍奇金淋巴瘤患者中的发展值得进一步研究。

　　综上所述，本研究已经建立了维奈托克(威托克)联合BR的安全性，并证明了其耐受性和有效性。为了更好地确定BR+维奈托克(威托克)未来在治疗复发/难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤中的作用，还需要进一步的随访。详情请扫码咨询：