维奈托克(威托克)(ABT-199)是一种选择性的口服生物利用BCL-2抑制剂，在多种血液恶性肿瘤中都有活性。BCL-2在急性髓系白血病(AML)的白血病干细胞中表达高，和BCL-2抑制剂有可能使AML细胞对低甲基化剂(HMA)敏感，从而为维奈托克(威托克)与HMA的结合提供了理论依据。在一个持续的II期临床试验，首次治疗老年(≥65岁)AML患者被认为不合格的密集的诱导药物治疗维奈托克(威托克)，结合decitabine或5-azacitidine显示总体响应率高(76%)，这反应率明显高于单药有什么观察协会在此设置。维奈托克(威托克)与HMA联合治疗复发/难治(r/r)AML还没有系统的试验。在一项II期研究(n=32)中，维奈托克(威托克)作为单一药物用于r/rAML，产生中度完全缓解(CR)/CR和不完全恢复(CRi)率为19%。我们在此提供了来自我们机构的“真实”证据，证明在临床试验之外的r/rAML患者中使用维奈托克(威托克)联合HMA治疗。
2016年10月至2017年10月，我们在美国加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城医疗中心回顾性分析了33名连续患有r/r型AML的成人(他们之前至少有一次治疗失败)，并在他们的治疗中使用威尼托联合decitabine或5-azacitidine。这项研究得到了希望城医疗中心机构审查委员会的批准。基于对骨髓活检或循环白血病细胞持续存在的评估，我们的分析仅限于完成了至少一个周期的联合治疗并有r/r疾病的可评估患者。维奈托克(威托克)的剂量为每日400毫克(如果患者同时服用唑则为每日200毫克)。替他滨的剂量为20mg/m2/天，5天(n=15)或10天(n=16)疗程由治疗医师自行决定。azacitidine(n=2)以75mg/m2/d的剂量给药，每周期7天。既往治疗HMA不作为排除标准。
我们收集了关于患者的临床特征、先前治疗的数量和类型、细胞遗传学和白血病突变概况、临床特征和患者预后的数据。遗传风险分层是基于欧洲白血病联合细胞遗传学和分子概况。我们还收集了在治疗期间需要住院或长时间住院的严重不良事件的数据。共识标准被用来定义反应。对基线特征和临床结果进行10项描述性和单变量分析。采用Fisher精确检验和log-rank检验，按特征探讨肿瘤反应和生存的差异。所有检验均为双侧检验，显著性水平为0.05。
患者的中位年龄为62岁(范围19-81岁)。61%(n=20)的患者之前的HMA治疗失败，39%(n=13)之前有过异基因造血细胞移植(HCT)。总有效率(ORR)为64%(n=21)；10例(30%)患者达到CR，7例(21%)达到CRi，4例(12%)形态学无白血病状态(MLFS)。治疗的最佳反应出现在中位数2个周期(范围1-3)后。在15个CR/CRi反应者中，在最佳反应时间有微小残留疾病(MRD)评估，8个(53%)通过多色流式细胞术MRD阴性。(14%)达到CR/CRi的应答者最终接受了异基因HCT。1例患者在HCT后第96天因败血症缓解后死亡，1例患者在第236天复发，1例患者在分析时在第134天仍处于缓解状态。
当分析限于达到CR/CRi的患者时，新生AML(61%)和治疗相关AML(60%)与继发性AML(0%)相比有更高的反应(P=0.067)。5例继发性AML患者接受维奈托克(威托克)和HMA联合治疗，均无反应，但1例患者达到MLFS。3例具有良好风险基因风险的患者[1例NPM1突变而核型正常(NK)，1例NK和CEBPA突变，1例16位倒置]均达到CR/CRi，而中、低风险AML患者分别只有64%和39%有应答。根据先前的异基因HCT或HMA暴露，反应没有差异(P=0.73)和(P=1.00)。9例患者在HMA-维奈托克(威托克)联合用药前接受HMA治疗，其中6例达到CR/CRi。特异性分子突变的反应率为IDH1/2突变的67%，FLT3突变(ITD或TKD)的44%，TP53突变的67%。在第一个周期中，10天疗程和5天疗程的病人的反应率没有差异。
所有患者的中位随访时间为6.5个月(范围为0.8-12.4)。所有患者的1年总生存率(OS)为53%，新生AML(1年OS=73%，中位未达到)的OS较继发性或治疗相关性AML(中位OS=3.4个月和3.5个月)更长(P=0.02)。急救员的LFS中位数(CR/国际)是8.9个月(95%置信区间:3.2—-10.6)和6个月LFS52%。在实现CR10例，嗜中性粒细胞和血小板恢复14例发生在周期，在周期24例患者在另一个，在剩余的周期32例。
在21名应答者中，13名患者在分析时停止服用维奈托克(威托克)，8名患者仍在接受治疗。停用威尼托的原因有:疾病进展5例，接受HCT3例，脓毒症3例，妊娠1例，小肠梗阻1例。
18例(54%)患者在第一周期使用威尼托和HMA时发生19例严重不良事件(SAE)。
大部分SAE与治疗无关。中性粒细胞感染是最常见的，观察到14例。每位患者均有一名出现病毒性肺炎、真菌性肺炎、低血压和脱水、房颤，一名患者出现持续超过六周的长期细胞减少。在第1周期之后的88个周期中，有17个周期并发SAEs，包括脓毒症(11个)、肺炎(5个)、结肠炎和腹泻(3个)、房颤(2个)和急性肾功能衰竭(2个)。
虽然维奈托克(威托克)-HMA联合在一线治疗的早期结果令人印象深刻，但该方案在复发的r/rAML中的活性仍需充分评估。在此，我们首次报道了在临床试验之外，在一个相对大的r/rAML患者队列中，采用维奈托克(威托克)和HMA统一治疗的“真实世界”经验。我们表明，或者64%的反应率高于17-18%为单一代理HMA11预计，12或19%的反应率在研究单一代理维奈托克(威托克)r/rAML.1事实上，或者在我们的系列方法，观察维奈托克(威托克)和协会在新诊断AML，结合6尽管大约有60%的病人没有回应治疗协会以前管理的AML或同种异体HCT后复发。此外，超过50%的被评估为MRD的反应者获得了MRD阴性状态。
虽然本研究系列中患者数量相对较少，因此无法对特定AML亚群的反应做出明确结论，但在整个队列中，包括存在不良分子或临床危险因素的患者，观察到的完全反应率较高，即使对于那些对常规联合化疗反应不佳的患者(即TP53和FLT3突变的患者以及在异基因HCT后复发的患者)，也表明该组合具有良好的临床活性。这一观察结果在正在进行的AML新生临床试验中也得到了证实。6与既往报道相似，idh突变的AML在该系列中对维奈托克(威托克)有很高的应答率(67%)。
我们的数据提供了初步证据，证明维奈托克(威托克)和HMA在“真实世界”中治疗的r/rAML患者中具有良好的活性和安全性。这种联合治疗的CR率大约是常规挽救性化疗预期的两倍，而且毒性要好得多。鉴于异基因HCT是复发AML的唯一治疗方法，维奈托克(威托克)和HMA方案可以使一部分有反应者接受HCT，并为其余毒性可接受的患者提供有意义的生存益处。老挝东盟药厂的维奈托克很便宜，一般的患者都吃的起，很多的患者会选择老挝版本的维奈托克。详情请扫码咨询：
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