艾曲波帕/艾曲博帕的临床研究

　　艾曲波帕（艾曲博帕）首先由Duffy等人开发，随后使用一种测定法筛选小分子文库，以鉴定刺激TPO受体相关的转导途径的结构。这类分子具有几个重要特征：首先，它非常小（564.6 Da），并且与TPO受体的结合非常精确。其次，它只能在人类和非人类灵长类动物中做到这一点，阻止了在其他动物模型中的功效研究。物种特异性是由于存在于TPO受体跨膜区499位的氨基酸（灵长类中的组氨酸和所有其他物种中的亮氨酸）。第三，艾曲波帕似乎通过与跨膜结构域结合而激活了TPO受体，这与与远端同源受体结构域结合的TPO（和TPO肽模拟物）不同。

　　2007年，I / II期研究对118例难治性或复发性慢性ITP患者（44个中心）进行了研究。该研究让患者参加了一项随机，双盲，安慰剂对照研究，接受30 mg安慰剂或艾曲波帕的治疗，50毫克或75毫克的剂量（以1：1：1：1的比例），持续6周。主要终点是在第43天的血小板计数高于50×109/ L。对随机使用的类固醇，先前的脾切除术和基线血小板计数进行分层。艾曲波帕具有良好的耐受性，并达到剂量相关反应血小板计数高于50×109的患者百分比第43天的安慰剂，30 mg，50 mg和75 mg剂量的/ L分别为11％，28％，70％和81％。接受艾曲波帕30、50和75 mg组的第43天的平均血小板计数分别为26×109/ L，128×109/ L和183×109/ L。安慰剂组的血小板中位数为16×109/ L。

　　值得注意的是，该试验表明，接受高剂量艾曲波帕治疗的患者出血趋势有所降低。到第15天，超过80％的高剂量（50 mg和75 mg）患者血小板计数增加，出血明显减少：在6周的试验中，出血发生率分别为14％，17％，7％和4对于安慰剂，分别为30毫克，50毫克和75毫克剂量的％。在为期6周的试验期内，该计数一直保持不变，但大多数患者在停止治疗后恢复了基线水平。在这项研究中，有一个报告称有多种合并症的患者死亡，但与使用艾罗莫帕格无关。艾曲波帕与轻微不良事件相关（例如，头痛占20％），并且耐受性良好。在研究期间没有其他明确的与治疗相关的不良事件报道。

　　在接下来的II期研究中，参加最初的6周研究的患者有资格参加长期开放标签延伸研究-EXTEND研究（艾曲波帕扩展剂量研究）。在这项研究中，该药物每天口服一次，目标血小板计数为50至200×109/ L，目的是使同时使用的ITP药物（例如皮质类固醇）逐渐减少。对治疗时间为151天的89位可评估受试者进行的中期分析显示，基线血小板计数低于30×109/ L的61位受试者（73％）中，有43位血小板计数> 50×109/ L。大多数能够维持血小板计数的升高，并显示出出血事件减少的趋势。

　　在一项多国III期随机，安慰剂对照研究中，对110例慢性ITP患者进行了类似的有希望的报道。这项研究的目的是评估每日一次艾曲波帕（50 mg）的疗效，安全性和耐受性，并探讨将剂量提高至75 mg的疗效。血小板计数低于30×109/ L的患者按1：2的比例随机分配至安慰剂（37例）或口服艾曲波帕50 mg每天一次（73例）。如果在第3周血小板计数少于50×109/ l，则允许每日一次剂量升至75 mg（74例患者中的33例）。

　　主要终点是血小板计数> 50×109的患者人数在第43天达到/ L。在6周时，接受安慰剂治疗的6名患者和接受艾曲波帕治疗的患者43名（59％）达到了主要终点。反应不受预定义的研究分层变量（基线血小板计数，既往脾切除术，ITP药物同时使用）或既往治疗次数的影响。此外，在艾曲波帕组，发生WHO 2-4级出血的出血发生率显着降低，与安慰剂组的36％相比，有16％的患者发生了出血（几率0.49 [95％置信区间0.26至0.89]P= 0.021）。同样，不良事件很少发生，两组之间没有显着差异。艾曲波帕组的6例患者肝酶略有增加。由于临床前啮齿类动物研究引起关注，因此在研究期间对白内障进行了密切监测，但在任何试验中均未发现过量风险。

　　这些患者未评估抗血小板抗体和血小板生成素水平，目前尚不清楚这些变量对治疗反应有何影响。然而，已经提出，诸如艾曲波帕之类的血小板生成剂可通过调节性T细胞改善免疫调节，并且这些试剂可恢复免疫耐受性。在II期和III期研究中评估了艾曲波帕对慢性ITP生活质量的影响，在6周的时间段内，安慰剂与治疗组之间以及应答者与非应答者之间无显着差异。这可能是由于该次要终点的随访时间短且样本量小。

　　与健康相关的调查表现已纳入许多最新的临床试验中。在由1542名患有慢性ITP的受访者完成的一项调查中，患者愿意接受血栓栓塞事件，肝脏异常和血小板减少症的重大风险，以获得更大的疗效，并避免使用皮质类固醇。微信扫描下方二维码了解更多：