索拉非尼/多吉美耐药的机制作用

　　背景：

　　肿瘤坏死因子(TNF-TNF)在肝癌(HCC)靶向治疗中的作用仍不清楚。目前的研究旨在阐明肝癌中靶向TNF-抑制索拉非尼（多吉美）耐药的机制作用。

　　方法：

　　我们分析了62例行手术切除并随后接受索拉非尼（多吉美）辅助治疗的肝癌患者肿瘤坏死因子-细胞组织表达与预后的关系。在不同的肝癌细胞系中测定TNF-的表达与索拉非尼（多吉美）敏感性的关系。体外和体内检测了索拉非尼（多吉美）联合抑制肿瘤坏死因子---细胞瘤(TNF-)--的乌司他汀对HCC的治疗作用。

　　发现：

　　肝癌患者术后接受辅助索拉非尼（多吉美）治疗后，TNF---高表达与预后不良有关。体外实验表明，TNF-a通过诱导上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)促进肝癌细胞对索拉非尼（多吉美）耐药。值得注意的是，本研究显示索拉非尼（多吉美）对TNF-细胞的表达和分泌没有显著影响，索拉非尼（多吉美）对TNF-细胞高表达的肝癌细胞EMT的逆转作用有限。乌司他丁抑制肿瘤坏死因子-细胞瘤的表达，可显著增强索拉非尼（多吉美）在体内外对肿瘤坏死因子-细胞瘤高表达的肝癌细胞的抗肿瘤作用。

　　解释:我们的研究结果表明TNF-a可能作为肝癌患者索拉非尼（多吉美）敏感性的一个新的预测因子。索拉非尼（多吉美）联合乌司他丁可能提高TNF--a高表达患者的肝癌治疗效果。

　　在本研究中，我们证明了肝癌患者中TNF-TNF---的表达与索拉非尼（多吉美）的治疗效果呈正相关。我们首次发现索拉非尼（多吉美）不能降低TNF-TNF-的表达和分泌。我们还证明了乌司他丁，一种广泛用于治疗炎症性疾病的尿蛋白酶抑制剂，在体外和体内显著增强索拉非尼（多吉美）抑制HCC进展的作用。

　　索拉非尼（多吉美）是目前唯一被批准用于晚期HCC患者的分子靶向药物。但由于耐药，有效率不理想。最近对两个3期研究(SHARP试验和ORIENTAL试验)的检查发现，在HCC患者接受索拉非尼（多吉美）治疗后，炎症是预后不良的一个指标。其他研究表明，高基线HBV负荷是较差生存的独立预测因子，联合索拉非尼（多吉美）进行抗病毒治疗可以降低肝癌患者的病毒负荷并改善总生存。以上研究表明，抑制炎症反应可能是肝癌患者有效的辅助治疗方法。

　　炎症因子几乎影响肿瘤发展的所有阶段，以及治疗的效果。TNF-TNF是肿瘤相关炎症网络中最重要的炎症介质之一。乳腺癌和胰腺癌的临床前研究表明，TNF-去氧瘤(TNF-)可促进肿瘤的体内生长，抗TNF-去氧瘤(anti-TNF-)治疗可抑制肿瘤进展。既往研究也表明，肝硬化和HCC患者血清TNF-TNF-a水平明显高于健康个体，TNF-TNF-a高表达与HCC患者高恶性肿瘤呈正相关，预测HCC患者生存差。我们的结果表明，TNF-TNF-TNF--与HCC细胞的增殖和侵袭能力呈正相关，这与既往对HCC等肿瘤的研究结果一致。

　　然而，本研究首次证实肝癌细胞中TNF---的表达与索拉非尼（多吉美）耐药呈正相关。我们系统的研究表明，索拉非尼（多吉美）可以显著抑制HepG2细胞(TNF-TNF-TNF-inhibitor低表达)的EMT，但对HCC细胞(SK-HEP-1高表达)的EMT影响较小。此外，在HepG2细胞中加入外源性TNF-inhibitor后，索拉非尼（多吉美）对EMT的抑制作用明显减弱。重要的是，我们发现索拉非尼（多吉美）不能降低TNF-的表达和分泌。综上所述，这些结果表明索拉非尼（多吉美）对TNF-TNF-诱导的肝癌细胞EMT的抑制作用有限。

　　最近的调查显示，EMT是晚期HCC索拉非尼（多吉美）耐药的重要机制。索拉非尼（多吉美）抑制EMT的作用已有报道，已证实索拉非尼（多吉美）对HCC细胞中HGF介导的-EMT和TGF-TGF介导的-EMT具有较强的抑制作用。然而，索拉非尼（多吉美）对不同TNF---细胞表达水平的肝癌细胞EMT的逆转作用尚未见报道。我们的结果显示索拉非尼（多吉美）并不是通过调节TNF---细胞表达来抑制HCC细胞的EMT，而可能是通过其他机制(HGF或TGF-细胞增殖因子)。NF-κB信号通路已经被证明可以发挥重要的作用在促进炎症反应，和功能的一个重要中介EMT。

　　然而，索拉非尼（多吉美）的影响在NF-κB信号通路在肝癌细胞仍然是有争议的。据报道，索拉非尼（多吉美）有效抑制NF-κB信号通路的激活诱导肝癌放射治疗，从而提高放射治疗的效果。然而，另一项研究表明，持续的索拉非尼（多吉美）刺激可以激活NF-κB活动，从而诱导肝癌细胞抵抗索拉非尼（多吉美）。我们的研究结果表明，索拉非尼（多吉美）有限影响肝癌细胞抑制NF-κB通路，这符合的一项研究发现奥萨马etal。众所周知，肿瘤坏死因子-α是一种NF-κB信号通路的激活剂，和我们的研究结果表明，索拉非尼（多吉美）没有减少肿瘤坏死因子-α的表达和分泌的肝癌细胞。这可能是索拉非尼（多吉美）的影响有限的原因NF-κB/EMT在肝癌细胞信号通路。

　　我们的研究还表明，TNF-a在肝癌对索拉非尼（多吉美）的耐药中发挥重要作用。这促使我们探索抑制TNF-抑制是否可以克服肝癌细胞对索拉非尼（多吉美）的耐药性。既往研究表明，免疫调节药物来那度胺可以抑制肿瘤坏死因子---细胞的表达，增强索拉非尼（多吉美）在肝癌细胞中的抗肿瘤作用。然而，I期临床试验发现，来那度胺和索拉非尼（多吉美）的联合用药由于的毒副作用耐受性差。

　　因此，探索一种anti-TNF-α药物毒性较低的副作用可能受益的肝细胞癌患者肿瘤坏死因子-α的高表达。在这里我们证明了临床上广泛应用于炎症相关疾病治疗的乌司他丁可以抑制肝癌细胞中TNF-a的表达。近年来有研究报道乌司他丁对乳腺癌、恶性间皮瘤、结直肠癌等多种癌症均有治疗作用，但在HCC中的作用目前尚不清楚。

　　在本研究中，我们发现乌司他丁联合索拉非尼（多吉美）在体内外对TNF-a高表达的肝癌细胞具有更显著的抗肿瘤作用。其机制可能通过抑制肿瘤坏死因子-α/NF-κB/EMT信号通路。也有研究表明乌司他丁可下调乳腺癌中TNF--inhibitor、IL-6和IL8的表达。在本研究中，我们主要研究肝癌组织中TNF---TNF---和索拉非尼（多吉美）敏感性的相关性，并证明乌司他丁可以抑制TNF----TNF---的表达。因此，其他炎性细胞因子IL-6、IL-8可能也参与了乌司他丁抗HCC的作用机制值得探讨。

　　综上所述，我们的研究结果表明，靶向TNF---可以克服肝癌对索拉非尼（多吉美）的耐药性。我们表明，乌司他丁增强的抗肿瘤效应索拉非尼（多吉美）对肝癌的抑制肿瘤坏死因子-α/NF-κB/EMT信号通路。进一步研究TNF-抑制治疗对索拉非尼（多吉美）治疗肝癌的疗效的影响是值得的。据说印度有索拉非尼？是真的吗？是真的，但是患者一定要选择正规的购药途径。详情请扫码咨询：