维奈托克/威托克可代表真正的BH3模拟物

　　维奈托克（威托克）属于八个凋亡“敏化剂”仅包含BH3结构域，因此被称为“仅BH3”蛋白。尽管仅BH3蛋白质的主要促凋亡功能是与抗-凋亡蛋白，从而释放BAX / BAK，其中的某些（例如BIM，PUMA，BID）也可能能够直接激活BAX/BAKS。仅BH3蛋白与多种抗凋亡蛋白结合，例如BIM ，PUMA，而其他的则更具选择性，例如BAD，NOXA。同样，主要的抗凋亡蛋白对凋亡效应子的隔离也具有一定的选择性，例如，BAK与MCL-1和BCL-XL结合，而不与BCL-2结合。另一方面，BAX受BCL-2约束。重要的是，翻译后修饰（例如磷酸化）会显着影响不同BCL-2家族蛋白的功能；因此，拮抗BCL-2，BCL-XL和BCL-w的BAD必须通过联合抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号转导在两个不同的丝氨酸残基上去磷酸化，以便发挥其促凋亡功能。此外，细胞存活信号通路可以调节BCL-2家族蛋白，例如，细胞外信号调节激酶（ERK）信号促进BIM的蛋白酶体降解。

      凋亡的内在（线粒体）途径由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的BCL-2家族控制。该家族中的凋亡“效应子”由BAX和BAK代表，它们的激活触发线粒体外膜通透性（MOMP），使细胞通过线粒体途径进行凋亡。BCL的抗凋亡蛋白。 -2族是BCL-2，BCL-XL，MCL-1，BCL-w和BFL-1 / A1。抗凋亡蛋白（促存活蛋白）与细胞凋亡效应子以及细胞凋亡“敏化剂”，BIM，BID，PUMA，NOXA，BAD，BMF，HRK和BIK结合并隔离。这五个抗凋亡蛋白和BAX / BAK共有四个同源域。

  　真正的BH3模拟化合物由于其结构相似性而与抗凋亡蛋白结合。仅BH3蛋白的BH3结构域，取代后者，并通过BAX/BAK激活诱导凋亡。最初被认为是BH3模拟物的许多药物实际上在细胞中可能并非如此。例如，诱导独立于BAX / BAK的自噬细胞死亡，许多推定的BH3模拟物诱导内质网（ER）应激，从而上调NOXA，从而拮抗MCL-1。虽然这肯定是这些药物的治疗有用属性，但它不是“ BH3拟态”效应。另一方面，维奈托克代表真正的BH3模拟物。由于CLL细胞对BCL-2的存活存在依赖性，和血小板对BCL-XL的依赖性，有人提出，真正的BH3模拟药物至少必须迅速诱导CLL凋亡如果靶向BCL-2，如果靶向BCL-XL，则是离体细胞。由于NOXA的结合会导致MCL-1的泛素化和降解，实际上，靶向MCL-1的BH3模拟物会通过阻断这种相互作用而导致MCL-1的快速积累，除非该药物也恰好能抑制USP9X去泛素酶。BH3分析是一种将通透性肿瘤细胞暴露于含BH3结构域的肽中以测量MOMP的技术。这些肽中的BH3域衍生自对抗凋亡BCL-2家族蛋白具有已知特异性的仅BH3蛋白。

　　该测定法可以帮助将恶性细胞分为三大类：具有功能性BAX / BAK但不显着隔离促凋亡蛋白的细胞，因此它们对激活剂肽有反应，但对敏化剂肽无反应或仅对敏感剂肽反应较弱（缺乏功能的人，那些缺乏功能性BAX / BAK的人（无凋亡能力，甚至对非常高剂量的活化剂肽也无反应），以及对活化剂和敏化剂肽均有反应的人（具有细胞凋亡作用）。用BH3分析法测得的细胞凋亡引发与AML的化疗成功相关，而凋亡引发的减少可能是CLL的微环境介导的化疗耐药性的基础。此外，BH3分析可以帮助确定最依赖存活的抗凋亡BCL-2家族蛋白引发的细胞，例如，对Bad肽的反应表明对BCL-2的依赖性，对HRK肽对BCL-XL的依赖性，而对NOXA肽的响应表明对MCL-1的依赖性。使用BCL-2（例如维奈托克）或BCL-XL（在下面讨论）的选择性小分子拮抗剂可以进一步提高测定中鉴定主要存活蛋白的测定的准确性。还是非常推荐维奈托克的购买的，如果需要购买，可以添加下面的微信。