白血病（CLL）的成熟B细胞都对维奈托克/威托克的抑制高度敏感

　　后者诱导BAX / BAK介导的凋亡主要由BIM触发。尽管循环中的CLL细胞对ABT-737极为敏感，但由于是从头合成BCL-XL和BCL-1 / A1，在模拟淋巴结微环境的人工系统中培养的CLL细胞迅速对ABT-737产生了高水平的抗性。虽然BCL-XL介导的抗药性可以通过更高浓度的ABT-737来抵消，这仍然是委内瑞拉的一个问题，它缺乏BCL-XL抑制活性，并且在临床上清除淋巴结疾病的效率不及血液和血液。另一方面，BCR信号抑制剂依鲁替尼在从淋巴结动员CLL细胞方面特别有效，在CLL的离体研究和体外研究中，它似乎都与维奈托克协同诱导细胞毒性，并伴有通过降低MCL-1和BCL-XL的水平来实现。

　　BCL-XL和BFL-1 / A1在B淋巴细胞中均被转录因子核因子κB上调，这是依鲁替尼的重要下游靶点。目前正在CLL的许多正在进行的临床试验中研究维奈托克（威托克）和组合其他组发现脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂比其他BCR途径抑制剂更完全下调MCL-1如依鲁替尼和依达拉西布，主张在CLL中将这些药物与维奈托克联合使用。然而，迄今为止，SYK抑制剂作为单一药物在CLL中的临床疗效令人失望。在利用体外微环境模型的高内涵筛选系统中，多激酶抑制剂舒尼替尼被鉴定为可最有效地克服委内瑞拉耐药性的临床可用激酶抑制剂（比依鲁替尼或艾达拉西伯更有效）。该机制归因于舒尼替尼更有效地消除了微环境介导的BCL-XL，MCL-1和BFL-1 / A1的上调。通过激酶信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）途径进行的白介素4（IL-4）信号已被鉴定为对CLL中BCR途径抑制的抗性机制，SYK / JAK抑制剂赛度替尼抑制CLL细胞中BCR和IL-4诱导的下游信号传导并诱导凋亡，尤其是在IGHV未突变的样品中（以更大的BCR信号传递能力和对IL-4的响应为特征），还可以防止抗-IgM和护士样细胞（NLC）介导的趋化因子CCL3 / CCL4的产生。

　　赛度替尼能够通过阻止MCL-1-和BCL-XL的上调来克服抗IgM，IL-4或NLC对CLL细胞的保护作用，但不影响BCL-2的水平。 ）377可能是导致BCL-XL过表达的重要机制，该过表达驱动CLL和B细胞淋巴瘤中获得的对维奈托克的治疗耐药性。在先前接受过化疗的患者的CLL细胞中，也观察到明显较高的BCL-XL和较低的miR377表达。有趣的是，最近发现与其他一些肿瘤类型相比，缺氧激活了CLL细胞中的应激激酶MAPK，进而导致MCL-1下调，BIM：MCL-1比例高以及对二者的敏感性增强ABT-737和维奈托克。尽管目前尚无这种药物在临床中，但仍在开发多种BCL-XL和MCL-1抑制剂。如上所述，CDK9抑制剂可通过转录抑制来下调MCL-1。

　　泛CDK抑制剂在复发/难治性CLL中表现出显着的单药活性，也通过抑制细胞周期蛋白E / CDK2降低MCL-1的稳定性，促进其泛素化和降解。这会从MCL-1中释放出BIM，从而与ABT-737或维奈托克结合使用，从而对CLL细胞系和主要患者样品产生明显的协同作用。最后，CC-115（一种新型的mTOR激酶和DNA蛋白激酶抑制剂）诱导了细胞凋亡。 CLL细胞系和患者来源的CLL细胞，无论p53，ATM，NOTCH1或SF3B1突变状态如何，并抑制了BCR信号传导，包括在耐依达拉西布的样本中。 CC-115在8例复发/难治性ATM缺失/突变的CLL /小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中显示了临床活性的证据，能够逆转CD40介导的对氟达拉滨和委内瑞拉的耐药性。 BCL-2的缺失是在FL中过表达的背景下发现的，其特征是14号和18号染色体之间易位，将BCL-2基因与免疫球蛋白重链基因并置。FL细胞的敏感性已经证明，对维奈托克的抗性与其BCL-2 / BIM比有关，表达较高水平的BIM的细胞更易感。若有维奈托克的购买，可以添加下方微信，我们会提供。