神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性，然而，其发生的确切机制目前仍不明确。可能与脊神经后根神经节损伤有关。研究证明，铂类制剂慢性神经毒性的靶点为脊神经后根神经节（Dorsal root ganglia，DBN），此部位感觉神经元丰富，由于无血脑屏障保护，神经元胞体易受损伤。奥沙利铂可能是通过干扰DBN神经元的 DNA 合成以及奥沙利铂使机体产生的自由基增多均诱发了神经元的凋亡，从而导致慢性神经毒性。
另外，有研究表明，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）同样参与奥沙利铂对DBN的损伤，其家族成员中的ERK1/2、p38可促进神经元细胞凋亡，而JNK/Sapk则增强神经元生长、分化及轴突的生长，奥沙利铂能干扰它们之间的活化平衡，并可在早期激活ERK1/2、p38使背根神经节神经元凋亡、降低JNK/Sapk 对神经元的保护作用，最终导致ERK1/2过度表达和JNK/Sapk的失活而引起周围神经毒性。
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