劳拉替尼可逆转克唑替尼耐药

　　目前，对于ROS1融合阳性的肺癌患者，NCCN指南推荐的一线治疗方案是克唑替尼，PFS时间维持在19.2个月左右。与其他基因相似，在维持一段病情稳定后，ROS1融合的患者也会出现突变，目前随着基因检测技术的提高，对于ROS1耐药的原因的研究已经获得了较多的成绩。与ALK类似，ROS1的耐药往往是由于激酶区发生了二次继发突变，导致药物不能有效结合。在这种情况下，二代、三代的不同结构造型的药物就能巧妙的躲开耐药壁垒。

　　关于ROS1激酶结构域的突变，最常见的有G2032R、D2033N、L2155S、S1986Y/F和L2026M。G2032R突变出现在CD74-ROS1融合患者，G2032R突变导致ROS1激酶结构域2032号密码子的甘氨酸被精氨酸取代，通过对药物结合的空间干扰导致对ROS1抑制剂的耐药性。D2033N突变出现在CD74-ROS1融合患者，ROS1激酶结构域2032号密码子的天冬氨酸变成天冬酰胺。L2155S突变出现在SLC34A2-ROS1融合患者，通过蛋白功能障碍导致克唑替尼的耐药。S1986Y/F突变出现在EZR-ROS1融合患者，1986号密码子被酪氨酸(S1986Y)或苯丙氨酸(S1986F)取代，阻断酶活性，促进激酶活性。L2026M突变是ROS1的守门基因突变，2026号密码子的亮氨酸被蛋氨酸取代，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。

　　其中，劳拉替尼的身影基本覆盖绝大多数继发耐药位点。劳拉替尼，目前国内尚未上市，但已名扬全球，是三代ALK/ROS1的靶向药。在ALK中是绝对的保底型大哥，在ROS1依然扮演这样的角色。2018WCLC大会上，有科学家对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的临床数据做了报告，证实了劳拉替尼对ROS1“高效”、“保底”的特点，尤其还有它对脑转移的控制情况。

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