CDK4/6抑制联合内分泌治疗目前是晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法。临床前研究已经阐述了CDK4/6抑制剂耐药的机制，但是来自临床样本的证据有限。本研究对随机III期PALOMA-3试验中帕博西尼（ibrance）联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗的195名患者进行了配对基线和治疗结束时的循环肿瘤DNA测序。
研究显示克隆进化在治疗期间经常发生，反映了乳腺癌的大量亚克隆在先前的内分泌治疗之后已经发展且十分复杂。RB1突变仅在帕博西尼联合氟维司群组和少数患者中出现。两组治疗后，PIK3CA（P = 0.00069）和ESR1都出现新的驱动突变，特别是ESR1 Y537S（P = 0.0037）。驱动基因突变的进化在帕博西尼联合氟维司群治疗的早期进展患者中并不常见，但在治疗后期进展的患者中常见。
氟维司群获得性突变是氟维司群联合帕博西尼（ibrance）治疗耐药的主要驱动因素。ESR1 Y537S突变促进对氟维司群的耐药。克隆进化导致治疗晚期进展的患者频繁获得性驱动突变，这表明早期和晚期进展具有不同的耐药机制。这些发现为未来的治疗策略提供了解决方案，从而解决帕博西尼联合氟维司群治疗的耐药问题。
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