曲妥珠单抗+拉帕替尼(lapatinib)疗效与免疫细胞受体的相关性

　　根据拉帕替尼（lapatinib）±曲妥珠单抗新辅助治疗优化（NeoALTTO）随机临床研究结果，双重抗HER2阻断剂可以提高病理完全缓解率，而且免疫基因高表达与所有治疗组的病理完全缓解相关。不过，目前尚未发现与双HER2阻断获益具体相关的指标。

　　2018年6月14日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表耶鲁大学医学院、纽约康奈尔大学威尔医学院、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、比利时布鲁塞尔自由大学、澳大利亚墨尔本大学癌症中心、西班牙巴塞罗那大学肿瘤研究所、德国慕尼黑大学、乌尔姆大学、瑞士诺华的随机临床研究（NeoALTTO）二次分析报告，探讨了T细胞β链可变（TRBV）基因＋免疫基因特征与双重HER2阻断效果的潜在相关性。该随机临床研究（NeoALTTO）于2008年1月5日～2010年5月27日入组HER2阳性早期乳腺癌术前女性患者随机接受紫杉醇＋拉帕替尼（lapatinib）、紫杉醇＋曲妥珠单抗、紫杉醇＋拉帕替尼（lapatinib）＋曲妥珠单抗进行新辅助治疗。分析其中245例患者（平均年龄49±11岁）入组时肿瘤标本的RNA测序数据，并且通过美国国家生物技术信息中心发表的序列比对软件BLAST，与TRBV基因参考序列进行比对。计算每个肿瘤的总TRBV基因、香农熵、基因丰度，并且通过非负矩阵分解，确定TRBV共同多基因表达谱（TRBV-MG）。通过多因素逻辑回归，评定TRBV、肿瘤基因组与疗效之间的相关性。2017年1月23日～12月2日进行统计学分析。主要结局衡量指标为TRBV与病理完全缓解之间的相关性。

　　结果，总TRBV与免疫活性基因表达谱成正比（斯皮尔曼等级相关ρ=0.93，P<0.001）。TRBV11-3和TRBV-MG2高（以TRBV4.3、TRBV6.3、TRBV7.2高为特征）与双重HER2靶向治疗病理完全缓解率高相关：TRBV11-3相互作用比值比：2.63（95%：1.22～6.47，P=0.02）TRBVMG2相互作用比值比：3.39（95%：1.57～8.27，P=0.004）双与单HER2靶向治疗相比：TRBV-MG2水平高的免疫活跃乳腺癌患者（92例）病理完全缓解率较高（68%比21%，95%：52%～83%比10%～31%，P<0.001）TRBV-MG2水平高的免疫低下乳腺癌患者（30例）病理完全缓解率较高（50%比  6%，95%：22%～78%比  0%～16%，P=0.009）TRBV-MG2水平低的免疫活跃乳腺癌患者未从双靶向治疗获益。因此，该研究结果表明，除了免疫基因特征，TRBV基因模式可能预测双HER2阻断疗效，TRBV11.3或TRBV4.3、TRBV6.3和TRBV7.2高的患者对双HER2靶向治疗效果较好。

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