克唑替尼/赛可瑞在ROS1重排非小细胞肺癌中的作用

　　编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）的基因的染色体重排定义了非小细胞肺癌（NSCLCs）的一个独特的分子亚组，该亚组可能易受治疗性ROS1激酶抑制作用。克唑替尼（赛可瑞）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）ROS1和另一种原癌基因受体酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。重排导致包括整个酪氨酸激酶结构域的一部分ROS1与12种不同伴侣蛋白中的1种融合。产生的ROS1融合激酶被组成性激活并驱动细胞转化。各种ROS1融合激酶是否可能具有不同的致癌特性尚不清楚。

　　ROS1重排发生在大约1％的NSCLC患者中。在全世界每年估计有150万新发NSCLC病例中，约有15,000可能是由致癌性ROS1融合引起的。与ALK重排一样，ROS1重排更常见于从未吸烟或有轻度吸烟史且具有腺癌组织学特征的患者。然而，在基因水平，ALK和ROS1重排很少发生在相同的肿瘤，与每个限定NSCLC的独特的分子亚组。

　　几条证据表明，ROS1可能代表ALK抑制剂克唑替尼的另一个治疗靶标。首先，ALK和ROS1的激酶结构域在ATP结合位点内具有77％的氨基酸同一性。克唑替尼与ALK和ROS1都具有高亲和力，这与这种同源性是一致的。第二，在基于细胞的不同激酶靶标自身磷酸化抑制试验中，ALK和ROS1均对克唑替尼敏感，半数抑制浓度为40至60 nM。第三，在表达ROS1融合蛋白的细胞系中，克唑替尼有效抑制ROS1信号传导和细胞活力。

　　我们招募了50名晚期非小细胞肺癌患者，他们在克唑替尼的1期研究的扩展队列中检测到ROS1重排阳性。每天两次以250毫克标准口服剂量的克唑替尼治疗患者，并评估其安全性，药代动力学和对治疗的反应。ROS1融合伙伴是通过使用下一代测序或逆转录酶-聚合酶链反应测定法进行鉴定的。

　　客观反应率为72％（95％置信区间[CI]为58至84），其中3例为完全反应，33例为部分反应。中位缓解时间为17.6个月（95％CI，未达到14.5）。中位无进展生存期为19.2个月（95％CI，未达到生存期为14.4），其中25名患者（50％）仍在随访中。在测试的30种肿瘤中，我们确定了7个ROS1融合伴侣：5个已知的伴侣基因和2个新的伴侣基因。ROS1重排的类型与对克唑替尼的临床反应之间没有相关性。克唑替尼的安全性与ALK重排NSCLC患者相似。在这项研究中，克唑替尼在晚期ROS1重排的NSCLC患者中显示出显着的抗肿瘤活性。ROS1重排定义了克唑替尼具有高活性的NSCLC的第二个分子亚组。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。