帕博西尼/哌柏西利与西妥昔单抗联合

　　为了检验CDK4 / 6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）与西妥昔单抗在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的安全性。进行了一项采用3 + 3设计的I期试验，以确定每周标准剂量西妥昔单抗治疗的帕博西尼的剂量极限毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。帕博西尼每28天口服1-21天：剂量分别为1级（100 mg / d）和2级（125 mg / d；单药批准剂量）。在第2周期的第15天进行药代动力学评估。在治疗前的肿瘤上测定细胞周期蛋白D1，p16INK4a和Rb蛋白的表达。使用RECIST1.1评估肿瘤反应。

　　结果：

　　9名患者（5例p16INK4a阴性； 4例阳性）的剂量水平分别为1（n = 3）和2（n = 6），均未经历DLT。尚未达到帕博西尼的MTD。骨髓抑制是最常见的不良事件。9名患者中有6名具有西妥昔单抗耐药性，4/9有铂耐药性疾病。疾病控制（DC）发生率为89％，其中部分缓解（PR）发生在两个（22％）患者中，病情稳定的有六个（67％）患者。PRs在p16INK4a阴性HNSCC中发生。五名患者（56％）的肿瘤靶病变明显减少。在耐西妥昔单抗的HNSCC中，最佳的肿瘤反应为PR为1，DC为5，中位TTP为112天（范围：28-168）。在对铂类耐药的HNSCC中，最佳的肿瘤反应：PR 1，DC 3，中位TTP为112天（范围：28-112）。最高温度在接受125vs100 mg剂量的帕博西尼的患者中，AUC0-24h似乎相当。

　　该试验是第一个评估HNSCC中CDK4 / 6抑制剂的试验，确定西妥昔单抗每28天在1至21天使用帕博西尼 125 mg /天是安全的。即使在西妥昔单抗或铂类耐药疾病中也观察到了肿瘤反应。

　　该试验是第一个评估HNSCC中选择性CDK 4/6抑制剂的试验，确立了将帕博西尼与西妥昔单抗联合使用的可行性。II期试验推荐的帕博西尼剂量在28天周期的第1-21天为125 mg /天，标准剂量为每周西妥昔单抗。较高剂量未被评估因为帕博西尼单一疗法的I期试验建立推荐的II期试验的耐受剂量为125毫克/天和在患者这个剂量表现出抗肿瘤活性与HNSCC和其他癌症类型。

　　在该试验中观察到的AE是每种药物的预期AE，未观察到重叠或意外的AE。血液学不良事件是与帕博西尼相关的常见毒性，而非血液学不良事件（皮疹，低镁血症）与西妥昔单抗相关。

　　我们评估了帕博西尼和西妥昔单抗在RM HNSCC中的疗效，并确认需要验证我们的结果。9例患者中有2例（22％）发生PRs，5例（56％）发生的目标病变明显减少。疾病控制率为89％，中位TTP为112天（范围28-224）。9名患者中有6名患有西妥昔单抗耐药的HNSCC：最佳肿瘤反应为PR（1％）（17％）和疾病控制（5％（83％）），中位TTP为112天（范围：28-168）。这些数据支持帕博西尼的独立作用。9例患者中有4例具有铂类耐药HNSCC：最佳肿瘤反应为PR占1（25％），疾病控制占3（75％），中位TTP为112天（范围：28-112）。

　　该I期试验是第一个评估HNSCC中选择性CDK 4/6抑制剂的试验，发现将帕博西尼与西妥昔单抗联合使用是安全的。II期临床试验推荐的帕博西尼剂量为每28天周期1-21天口服125 mg /天，与西妥昔单抗合用。微信扫描下方二维码了解更多：