达克替尼可降低EGFRampGBM的侵袭性和干性

　　侧翼异种移植物的组织化学分析表明，有丝分裂几乎完全消失，细胞形态发生变化，这表明用达克替尼（多泽润）治疗的肿瘤的侵袭性较小且分化程度更高。因此，我们对几种干细胞相关分子进行了RT-PCR分析。尽管肿瘤之间存在高度的变异性，但我们发现在用达可替尼治疗的EGFRamp异种移植物中，在5天的治疗方案中有明显抑制作用。

　　长期治疗但是，我们无法在治疗的肿瘤中检测到分化标志物的任何明显增加。有趣的是，我们观察到在已经用达克替尼治疗的EGFRamp肿瘤中，在细胞表面表达干细胞相关标记（CD44和CD133）的细胞数量显着减少，而在EGFRwt肿瘤中却没有。这些结果表明，EGFR抑制正在诱导干细胞特征的丧失，这可能是达克替尼治疗的肿瘤侵袭性较低的原因。但是，EGFR抑制似乎并未引起细胞的终末分化。实际上，随着药物去除后肿瘤生长的恢复，达克替尼的作用是可逆的，这表明连续的治疗方案对于控制GBM的生长是必要的。

　　用标准的细胞毒剂治疗GBM的方法并不令人满意，因此迫切需要开发有效的治疗策略。EGFR在许多神经胶质瘤患者中被扩增或突变，但是第一代EGFR抑制剂未能显示出临床益处。在这项研究中，我们使用裸鼠异种移植模型评估了一组可逆的PAN-HER抑制剂达可替尼的活性，该抑制剂正在复发性GBM中进行测试，该组在体外和体内生长的原代GBM细胞中。

　　我们的体外结果表明，达克替尼以特定的方式起作用，因为它可抑制EGFRamp的增殖和活力，但不能抑制EGFRwt GBM的原代细胞系。最近的另外两项研究表明，该药物能够抑制EGFR磷酸化并降低不同GBM细胞的生存力。被迫过度表达EGFR vIII突变体同种型的GBM细胞对达克替尼的反应并不好。但是，我们的数据表明，所有EGFRamp GBM均对药物敏感，无论是否存在EGFR删除。这将与其他假定存在某些点突变以及vIII缺失的肿瘤对达可替尼有更高的反应性的作者一致。实际上，在野生型PTEN中，EGFRvIII的存在与GBM对厄洛替尼的反应有关，尽管在随后的试验中无法证实。回顾性分析当前的两项II期临床试验将有助于解决这些差异。

　　在无血清的情况下生长的GBM细胞富含所谓的癌症干细胞。这些细胞比其他肿瘤具有更强的自我更新能力，可以在克隆形成试验中进行测试。我们的结果表明，达克替尼明显损害GBM-CSC的自我更新，但前提是它们显示EGFR扩增。此外，我们已经证实体内EGFR抑制的作用，因为全身性达克替尼治疗会严重损害EGFR的生长放大器肿瘤。后验分析表明达克替尼诱导凋亡细胞数量增加。

　　细胞死亡似乎不是GBM细胞的主要反应，因为这种药物的作用是可逆的。因此，当除去达克替尼后，肿瘤重新开始迅速生长，表明该化合物具有特定作用，这表明需要持续治疗以防止患者肿瘤生长。有趣的是，我们已经观察到EGFR的去磷酸化会引起受体的积累。EGFR可能以不依赖激酶的方式发挥某些生存功能，这可能代表了EGFR激酶抑制剂的不良作用，这可能有助于其作用的可逆性。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。