帕博西尼palbociclib单药治疗的评价需要进一步的研究

　　我们评估了两种剂量的帕博西尼，并证实了单剂帕博西尼在日本患者中的MTD为125mg，但没有研究其他更高剂量的帕博西尼。125mg的剂量是可以耐受的，根据观察到的dts和总体安全性，该剂量被认为是日本患者和西方人群单药治疗的推荐剂量。在确定了日本患者的推荐剂量后，我们开始了第二部分，评估帕博西尼(125mg)加来曲唑(2.5mg)对日本ER+/HER2−晚期乳腺癌女性患者的疗效。　　

　　在日本患者中，无论是帕博西尼单药治疗，还是帕博西尼联合来曲唑治疗，所观察到的安全性与先前西方I期和II期研究的AE数据一致，因为与治疗相关的常见AE是血液学毒性，尤其是不复杂的中性粒细胞减少症。帕博西尼(125mg)联合来曲唑(2.5mg)在ER+/HER2−晚期乳腺癌日本女性患者中耐受性良好。无论采用何种剂量和方案来评估帕博西尼，中性粒细胞计数在3周的治疗期间都会下降，而在1周后会迅速恢复，尽管有些患者还需要一周的恢复时间。　　

　　在第一部分中，两名经历了dlt的患者被终止了研究；一个是因为中性粒细胞计数减少，另一个是因为疾病进展。尽管本研究报道了一起严重的胃肠道穿孔，但它被认为与治疗无关；治疗相关死亡未报告。总的来说，随着帕博西尼的剂量中断或减少，AEs是可控的和可逆的。在日本患者中，无论是帕博西尼单药治疗还是帕博西尼加来曲唑治疗均未发现新的安全信号。　　

　　在本研究中，观察到帕博西尼125mg的药物暴露增加，大于剂量比例，支持进一步在日本患者中对帕博西尼进行PK研究。单剂量和多次剂量的帕博西尼，125mg剂量组的平均AUC和Cmax值比100mg剂量组高2.2-2.6倍；然而，100和125mg剂量组的tmax和t1/2相似。在100毫克组和125毫克组中，没有发现明显的安全性差异。此外，帕博西尼单药治疗和帕博西尼加来曲唑联合治疗在日本患者中的安全性与在非日本患者中的观察结果相似。　　

　　此外，结果从人口使用PKPK分析数据从183年病人的体重范围从37.9公斤到123公斤三跨国临床试验表明，体重的影响在PK帕博西尼并不认为是临床上重要的建议剂量的调整是不必要的体重。这一结果支持了第一部分中确定的日本患者的推荐剂量与非日本患者的推荐剂量相同。　　

　　值得注意的是，一项评估帕博西尼在日本健康受试者与非亚洲受试者中的PK参数的I期研究(NCT02059330)最近已经完成，这将提供更多的了解。重要的是，在本研究中没有证据表明帕博西尼和来曲唑之间存在药物-药物相互作用。ANC的最大变化与帕博西尼的PK参数(Cmax和AUCτ)相关，但观察到DLT的患者在各剂量水平上并没有显示最高的Cmax或AUC(数据未显示)。　　

　　在第一部分中，两名接受帕博西尼单药治疗(100或125毫克)的直肠癌和食管癌患者的病情稳定延长(≥24周)，但在研究开始时未能达到标准护理，这表明单药治疗可能对某些类型的肿瘤有效。帕博西尼单药治疗的评价需要进一步的研究。　

　　我们的研究集中在第2部分的组合帕博西尼+曲唑第一线治疗绝经后患者与ER+/HER2−晚期乳腺癌，这是之前和支持鼓励PFS结果报道在百乐满量1在研究地点在北美，欧洲，非洲和亚洲(但不包括日本)。为了进一步评估帕博西尼联合来曲唑对日本患者的疗效，一项II期研究正在进行，目前已完成登记。两项全球随机III期研究(PALOMA‐2和PALOMA‐3也在进行中，评估PFS作为晚期乳腺癌患者的主要终点。　　

　　PALOMA‐3试验的结果显示，在既往内分泌治疗期间进展的ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中，帕博西尼联合氟维司ant治疗的PFS明显长于氟维司ant治疗。对这些疗法在日本患者中的进一步评估也是有必要的。　　

　　总之，虽然高于剂量观察比例增加暴露与帕博西尼125毫克相对于100毫克，帕博西尼（palbociclib）之间没有互动和曲唑在这群日本晚期癌症患者，和一个食道癌患者接受125毫克剂量应承担的经历稳定的疾病>24周。125mg的剂量是耐受性的，并且被认为是日本患者单药和来曲唑联合治疗的推荐剂量。基于这些发现，本研究在日本扩大至II期，进一步评估帕博西尼125mg/每日一次(3/1疗程)联合来曲唑治疗绝经后ER+/HER2−晚期乳腺癌一线患者的疗效和安全性。详情请扫码咨询：