INC280卡马替尼在MET患者中试验方法及结果

　　研究设计

　　本研究的主要目的是根据第1周期和AE中DLT的发生率，频率和类别确定口服卡马替尼（INC280）的MTD / RP2D。使用EWOC原理的双参数BLRM被用于指导剂量递增用于确定MTD或RP2D的。剂量递增基于第1周期中DLT的发生率，如果在以后的周期中观察到明显的毒性，则进行额外的分析。在完成给定队列研究后，决定剂量递增和选择实际剂量取决于使用BLRM进行风险评估计算以及对可用临床和实验室数据进行医学审查，并且BLRM通过更新观察到的概率估计来估算MTD。在第一个循环中进行DLT。对于给定的时间表，MTD定义为在开始的28天内，> 33％的患者预期不会导致DLT的最高药物剂量。

　　在剂量增加部分，单独的患者组接受了卡马替尼剂量递增的治疗，胶囊制剂的起价为100 mgbid。片剂安全性队列中的PK和安全性数据也用于指导片剂剂量的计算，该剂量应达到与卡马替尼胶囊的RP2D相当的暴露量，并且符合片剂BLRM中的EWOC标准。在剂量扩大队列中，患者以600 mg bid的卡马替尼剂量接受治疗，这是安全队列中确定的卡马替尼胶囊的RP2D。允许患者改用400 mg bid片剂剂量。如果没有任何疾病进展或过度毒性的证据，并且在不断评估其急性和累积毒性证据的情况下，应在28天的周期内对患者进行治疗。

　　成年患者（≥18岁）患有对当前可用的治疗方法难以治疗或无法进行有效治疗的晚期实体瘤。要求患者的ECOG行为状态≤2且局部或中央确认的MET失调如下：对于NSCLC，鼻咽癌，三阴性乳腺癌，pRCC，胃癌和任何其他类型的实体瘤，MET H-得分≥150或MET /着丝粒比率≥2.0或MET GCN≥5，或IHC得分≥2或得分3+的肿瘤细胞≥50％；对于HCC和GBM，MET H得分≥50或MET /着丝粒比率≥2.0或MET GCN≥5。符合pRCC和种系MET突变的患者。关键的排除标准是有症状的中枢神经系统转移，其在神经学上不稳定或需要增加剂量的类固醇来控制。事先使用MET抑制剂或HGF靶向治疗;或任何中枢神经系统缺陷（对于GBM，中枢神经系统症状2级或更高）。

　　临床评估

　　除非有禁忌证或针对GBM进行基于CT的肿瘤评估，在这种情况下需进行MRI对比检查。在筛选时进行评估，从第3周期开始开始，每隔8周进行一次评估，并根据确认反应的要求进行评估，并在治疗结束时进行评估。根据所有不良事件，临床实验室数据和体格检查进行安全性评估。

　　药代动力学分析

　　在研究的第1阶段剂量递增阶段，在第1天第1天和第15天第1天收集剂量前和剂量后0.5、1、2、4、6和8 h的PK样本。在第1天第2天，第1天第16天，第2天第1天和第3天第1天收集给药前PK样品。在研究的第1阶段剂量扩展部分中，给药前和0.5、1、2非NSCLC患者在第15天的第1、4、6、8小时后收集PK样本；在第1天的第16天和第2天的第1天收集剂量前PK样品。使用经过验证的LC-MS / MS方法测量血浆中卡帕替尼的浓度，定量下限为1 ng / mL。进行了非房室PK分析以生成卡马替尼的PK参数，并评估了卡马替尼的剂量比例。

　　结果

　　该报告的数据截止日期为2017年7月17日，所有患者均已停药。这项研究没有进行正式的统计功效计算来确定样本量。据估计，至少有15名受试者将进入剂量递增阶段，其中包括至少6名以MTD / RP2D水平治疗的受试者。在扩展阶段，将患有HCC，NSCLC或胃癌的受试者分为10组，每组一组。如果需要对安全性和/或功效有更多了解，则可以将这三组中的每组增加15名其他受试者，每组最多增加25名受试者。在对该组最后一名受试者进行初始治疗后，应由诺华临床试验团队在审查所有可用的临床数据后，与研究调查人员协商，决定不晚于该组的最终治疗后16周作出此类扩展的决定。预计第四组将招募多达15名患有其他实体瘤（pRCC，GBM等）的受试者。

　　对于剂量递增，使用了基于EWOC原理的BLRM（具有两个参数）来提出剂量建议和估计MTD。当从胶囊剂改变为片剂剂型时，建立了片剂剂型的BLRM，并用于监测受试者的安全性。该模型的先前分布包括胶囊和片剂制剂中卡马替尼作为单一药物的现有剂量毒性数据。总结了DLT风险的后验分布，以提供DLT风险在以下间隔内的后验概率：[0，0.16）剂量不足，[0.16，0.33）靶向毒性和[0.33，1.00]过度毒性。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。