艾曲波帕/瑞弗兰通过铁螯合和DNA复制受损抑制尤文氏肉瘤细胞的增殖

　　在当前的研究中，我们分析了Broad Institute的PRISM药物再利用筛选，其中包括12个尤因肉瘤细胞系，以鉴定与其他类型的癌症衍生的细胞系相比，选择性损害尤因肉瘤细胞系生长的药物。艾曲波帕（瑞弗兰）是FDA批准的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其目前正在评估作为化疗诱发的血小板减少症的处理

　　但是，厄洛特肉瘤细胞中未表达厄洛特帕格的典型靶标血小板生成素受体（MPL），并且我们证明了厄洛特帕格的生长抑制作用部分归因于该药物的铁螯合特性。此外，从机理的角度来看，我们显示了艾曲波帕损害了DNA复制并在Ewing肉瘤细胞中引起了DNA损伤。总体而言，这些结果表明，艾曲波帕通过抑制铁的螯合和DNA复制应力的诱导而抑制肿瘤的生长，并通过刺激血小板生成素受体来降低化疗引起的骨髓抑制，从而在治疗尤因肉瘤中具有双重作用。

　　我们分析了PRISM药物再利用筛选中的数据，该数据测试了578种癌细胞系中4518种药物的活性，以鉴定选择性抑制尤因肉瘤细胞系生长的药物。然后，我们使用Ewing肉瘤细胞系测试了筛选对细胞增殖，细胞周期进程和DNA损伤途径激活的影响。我们还使用了CRISPR / Cas9基因敲除方法来研究Schlafen 11（SLFN11）在介导Ewing肉瘤细胞对药物的敏感性中的作用，该酶是在Ewing肉瘤肿瘤中过表达的DNA复制应激的限制性因子。

　　我们发现艾曲波帕是FDA批准的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），目前正在评估其作为化学疗法诱导的血小板减少症的治疗方法，它在体外通过增殖和集落形成试验抑制尤因肉瘤细胞系的生长。然而，从机理的角度来看，血小板生成素受体在尤文氏肉瘤细胞中不表达，并且我们显示艾曲波帕通过螯合铁而损害尤文氏肉瘤细胞中的DNA复制并引起DNA损伤，这是该药物的“脱靶”效应。

　　我们还发现，尤因肉瘤细胞对艾曲波帕的敏感性部分是由SLFN11介导的，它调节细胞对DNA复制应激的反应。肉瘤细胞系对艾曲波帕敏感，该药物可通过螯合铁并抑制DNA复制来靶向肿瘤，并通过刺激血小板生成素受体减少化疗诱导的血小板减少，从而改善尤文氏肉瘤患者的预后。现在艾曲波帕价格是多少？更多详情可咨询下方微信。