最近，我们在绝大多数原发性骨肉瘤（OS）中发现了突变特征，使人联想到BRCA缺乏症。因此，在当前的研究中，我们研究了一组OS细胞系对单独的聚（ADP）-核糖聚合酶（PARP）抑制剂他拉唑帕尼以及与几种化疗药物（如替莫唑胺（TMZ），SN-38，阿霉素，顺铂，氨甲蝶呤（MTX），依托泊苷/卡铂。在这里，我们确定了同源重组（HR）修复缺陷与OS细胞系对他拉唑帕尼（talazoparib）的反应之间的关联。
所有具有BRCA1 / 2突变肿瘤特征的分子特征的OS细胞系（所谓的“ BRCAness”），例如PTEN或FANCD2的破坏性增加和/或PTEN或FANCD2的丧失ATM，BAP1，BARD1或CHEK2易受他拉帕帕尼诱导的细胞活力降低（即MG63，ZK-58，SaOS-2和MNNG-HOS）。与它们对他拉唑帕尼的高度敏感性一致，MG63和ZK-58细胞在基于DNA的基因组不稳定性（即同源重组缺陷（HRD）损失-杂合性（LOH）评分）的测量中得分为阳性。相反，携带杂合BRCA2突变的U2OS细胞，因此很可能具有一个完整的BRCA2剩下的等位基因被证明对他拉唑帕尼有抗药性。
此外，正如组合指数（CI）值的计算所证实的，我们确定TMZ与他拉唑帕尼一起是最有效的化疗药物，与他拉唑帕尼协同降低细胞生存力，并抑制长期克隆形成存活。从机理上讲，他拉唑帕尼和TMZ协同诱导凋亡性细胞死亡，如BAX和BAK的激活，线粒体膜电位（MMP）的丧失，胱天蛋白酶激活，DNA片段化和胱天蛋白酶依赖性细胞死亡所证明的。BAX和BAK的基因沉默或zVAD.fmk对半胱氨酸蛋白酶的药理抑制作用可显着拯救OS细胞免受他拉唑帕尼/ TMZ诱导的细胞凋亡。
为了解决有关PARP抑制剂是否调节OS细胞化学敏感性的问题，我们测试了他拉唑帕尼与几种已建立的抗癌药物（如TMZ，顺铂，阿霉素，SN-38，MTX和依托泊苷/卡铂）联合使用的效果。与溶剂治疗的对照相比，我们使用次优浓度的他拉唑帕尼和抗癌药物单药治疗时可导致细胞活力降低多达20-40％。为了确定药物之间的协同作用，我们计算了CI值和受影响的分数（Fa）值，显示为每种药物的Fa图上的CI。为了进行比较，我们选择了导致最明显协同作用的药物组合（最低CI值和最高Fa值）。
该分析揭示了我们定义为高度协同（CI <0.2）的四种受试OS细胞系（即MG63，ZK-58，SaOS-2和MNNG-HOS）与他拉唑帕尼（10 nM）的三种不同化学疗法的协同作用。 ，Fa＞ 0.5），中等协同（CI＞ 0.2 ＜0.9，Fa＞ 0.5）和弱协同（CI＞ 0.2 ＜0.9，Fa＞ 0.3 ＜0.5）。相比之下，我们发现在U2OS细胞中他拉唑帕尼与已测试的抗癌药物之间没有一致的协同相互作用，因为CI值显示无协同作用（CI> 0.9）和/或Fa值低于0.3（除少数药物组合外）。
对于TMZ与他拉唑帕尼的组合，我们在所有四个反应OS细胞系（即MG63，ZK-58，SaOS-2和MNNG-HOS）中检测到高度协同的药物相互作用，如CI值<0.2和Fa值> 0.7。对于SN-38与他拉唑帕尼，我们观察到了中间协同作用，在响应的四个OS细胞系之间存在一些差异。与MG63和ZK-58细胞（CI≈0.8和Fa> 0.5）相比，SaOS-2和MNNG-HOS细胞被证明对他唑帕尼和SN-38（CI <0.4且Fa> 0.5）的共处理有更高的响应。他拉唑帕尼和顺铂或阿霉素的组合也发现了中间协同作用。然而，与阿霉素和他拉唑帕尼共同治疗的反应模式更加异质，因为SaOS-2和MNNG-HOS细胞表现出中间协同作用，ZK-58细胞具有较高的协同作用，而MG63细胞具有弱协同作用。
在MTX与他拉唑帕尼的组合中主要发现弱协同作用，因为只有选定的药物组合才能在ZK-58和MNNG-HOS细胞的50％以上的细胞群中产生协同CI值。依托泊苷/卡铂和他拉唑帕尼的组合检测到弱到中等的协同作用，具体取决于细胞系。因此，TMZ被证明是最有效和最有前途的抗癌药物，始终与他拉唑帕尼协同作用，以高度协同的方式降低四个OS细胞的细胞活力。微信扫描下方二维码了解更多：
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