INC280卡马替尼与MET的结合模式解释了其高选择性

　　与卡马替尼（INC280）结合的MET激酶结构域的结构模型表明，Y1230的酚部分在pi堆积相互作用中直接结合至卡马替尼的中央芳香环，而D1228与K1110形成盐桥，从而使MET激活环稳定在以下构象中：支持Y1230-卡马替尼相互作用是必需的。这种结合相互作用类似于克唑替尼和其他选择性MET抑制剂，尽管Y1230和D1228在其他酪氨酸激酶（例如IGF1-R和KDR）中是保守的，但激活环所需的构象也可通过其残基之间的多个疏水相互作用来稳定。

　　激活环和MET激酶特异的螺旋C残基。为了通过实验验证结构模型，我们使用了一组由带有MET激酶结构域突变的TPR-MET构建体转化的BaF3细胞。这些突变体中的一些是在无偏倚的细胞耐药性筛选中获得的，该筛选器具有与卡马替尼结构相关的选择性MET抑制剂。如预期的那样，当用卡马替尼处理带有MET D1228和Y1230突变的BaF3细胞时，观察到了显着的抗性，而其他变体则观察到IC50的变化小得多。

　　卡马替尼是一种高度选择性的MET抑制剂。卡马替尼（INC280）的化学结构。KINOMEscan选择性面板在10μmol/ L下对卡马替尼的TREEspot视图。如果相对于DMSO对照在指定浓度的卡马替尼存在下，如果<35％的相应重组激酶仍保留在固定的配体上，则结合的激酶用圆圈标记。圆圈大小反映了“剩余百分比”值，该值预计与绑定亲和力大致相关。

　　MET或其两个突变体变体用蓝色表示，所有其他激酶（共6个）用红色表示。野生型MET被绘制了两次。绑定常数（Kd）在剂量反应实验中测量。每个Kd是两次确定的平均值。与MET激酶结构域结合的卡马替尼的结构模型。

　　这些观察结果与拟议的MET-卡马替尼相互作用的结构模型相符。重要的是，最近的临床病例报告记录在肺癌MET D1228或Y1230的突变与对MET抑制剂。现在卡马替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。