达克替尼(dacomitinib)具有很高的活性

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR突变的鉴定深刻改变了这种带有DNA改变的疾病的治疗方法，这种改变分别发生在白种人和亚洲患者中约10-15％和45-50％。

　　最近报道了ARCHER 1050试验的结果，这是第一项随机3期试验，直接比较了第一代EGFR TKI和第二代TKI，吉非替尼与达克替尼（dacomitinib），作为EGFR阳性NSCLC的一线治疗方法。考虑到先前在这种情况下测试过的另一种第二代EGFR阿法替尼与第一代TKI相比没有显示出明显的改善，因此该试验的结果引起了对达克替尼的高度关注。

　　在ARCHER 1050中，将452名具有常见EGFR突变（外显子19缺失和外显子21 L858R）的患者随机接受达克替尼（n = 227）或吉非替尼（n = 225）。无进展生存率（主要终点）对达克替尼治疗的患者有明显改善；14.7vs.9.2个月（HR 0.50，95％CI，0.47-0.74； P <0.001）。还考虑了亚洲和非亚洲患者人群，评估了无进展生存期，没有令人安慰的数据。确实，在亚洲患者中（131比128），PFS为18.2比10.9（HR 0.43，95％CI，0.32-0.59； P <0.0001），赞成使用达克替尼。相反，在非亚洲人群中（39vs.33），PFS为10.9vs。达克替尼和吉非替尼分别为9.1（HR 0.55、95％CI，0.32-0.93； P = 0.0245）。接受达克替尼治疗的患者的反应显着增加，尽管两组中达到和客观反应的患者比例没有差异。

　　在疗效方面，安全性分析报告了51％的达克替尼治疗的患者发生任何不良事件的3级，而吉非替尼为30％。尽管考虑到达克替尼组的剂量减少率，但确认了这种毒性升高，总共发生了150例患者（66％）。其中，38％移至最低剂量30毫克/天，而28％移至适当的剂量减少直至15毫克/天。

　　不久，这些数据证实了达克替尼在EGFR阳性人群中具有很高的活性，尽管受到相当可观的毒性影响，尽管显然不影响QoL，但对于长期治疗而言却是真正的致命弱点。

　　ARCHER 1050必须作为枢纽式头对头试验的参考，但显示出不同的限制，因此不允许考虑将达克替尼用于EGFR阳性NSCLC患者的新一线治疗。

　　首先，TKIs如afatinib和达克替尼明显比吉非替尼有更高的毒性。

　　第二，该试验未招募有脑转移瘤（BM）的患者，这是作者建议的，因为达科替尼具有未知的穿透血脑屏障（BBB）的能力。

　　考虑到在EGFR阳性NSCLC中，有30％的患者在基线时出现BM，有50％是终生风险，因此该排除标准成为研究药物活性并将结果与进行的其他随机试验间接比较的真正限制在过去的几年中。

　　第三，入选的亚洲和非亚洲患者的活动方式不同。考虑到在两项全白种人试验中评估的吉非替尼和厄洛替尼的确证活性，ARCHER 1050作者报告的结果并未解释仍未解决且未明确解释的这一问题。

　　第四，FLAURA试验的后续结果使人们在EGFR阳性NSCLC的房间内将视线完全转移到了新的视野。的确，几个月后ARCHER 1050最终数据的呈现，也获得了FLAURA 3期研究的结果，在此背景下，标准明显提高了。确实，在FLAURA试验中，第三代EGFR TKIs奥西替尼在未接受EGFR阳性TKI的相同背景下，中位PFS为18.9，而第一代EGFR（厄洛替尼/吉非替尼）为10.2（HR 0.46，95％CI） ，0.37–0.57； P <0.001）。PFS的显着改善与响应时间更长且无安全隐患有关。在此基础上，奥美替尼的活性在患有BM且无基线的患者中均显着优越。

　　EGFR阳性NSCLC的FLAURA试验和ALK重排NSCLC的ALEX试验必须作为精密医学时代的参考，显示出统计学和临床上的显着改善，而与毒性谱图无关，并且BM的活性高，减轻了全脑姑息放疗的舒适感。

　　尽管与研究方案设计和活动/安全性有关的问题不同，但达克替尼已证实与吉非替尼相比，中位PFS的改善远好于所有预期，但并未发现有能力在EGFR阳性初治非小细胞肺癌患者中移动，并保持弱化和令人信服的治疗方案。微信扫描下方二维码了解更多：