卡马替尼(Tabrecta)怎么运作

　　2020年5月6日，口服间质-上皮转化（MET）激酶抑制剂卡马替尼（Tabrecta）获得批准，用于治疗患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且肿瘤突变导致MET的成年患者根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测，第14外显子跳过。FDA同时批准了FoundationOne CDx测定法作为卡马替尼的辅助诊断剂。

　　批准获得了II期多中心多队列GEOMETRY mono-1试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02414139）的支持。在该试验中，一组97例转移性NSCLC确诊为MET外显子14跳过的患者每天两次口服卡马替尼400 mg，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。患者必须患有EGFR野生型和ALK-负状态。那些有症状的中枢神经系统（CNS）转移，临床上明显无法控制的心脏病或先前用任何MET或肝细胞生长因子抑制剂进行治疗的患者均不符合本研究的条件。主要疗效结局指标是使用实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）版本1.1的盲独立审查委员会评估的总体缓解率。

　　MET外显子14跳过突变的频率在肺癌中约为1％至4％。

　　在这97例患者中，有28例是未经治疗的患者，其中69例接受了先前的治疗（88％的铂类化疗）。中位年龄为71岁（范围为49-90岁）。总体而言，女性为60％，白人为75％，东方合作肿瘤小组的表现为24％为0，75％为1。此外，60％的人从不吸烟，80％的人患有腺癌，12％的人患有中枢神经系统转移。

　　在28例初治患者中，总缓解率为68％（95％置信区间[CI] = 48％-84％），完全缓解率为4％，中位缓解时间为12.6个月（95 ％CI = 5.5–25.3个月）。在之前接受治疗的69位患者中，总缓解率（所有部分缓解）为41％（95％CI = 29％–53％），中位缓解时间为9.7个月（95％CI = 5.5-13.0个月）。

　　卡马替尼怎么运作？

　　卡马替尼（Tabrecta）是一种靶向MET的激酶抑制剂，包括外显子14跳跃产生的突变体。跳过MET外显子14会导致缺少调控结构域的蛋白质降低其负调控，从而导致下游MET信号传导增加。

　　卡马替尼在临床上可达到的浓度下抑制由缺少外显子14的突变MET变体驱动的癌细胞生长。该试剂还在源自人肺肿瘤的鼠肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，该模型具有导致MET外显子14跳跃或MET扩增的突变。卡马替尼阻断了肝细胞生长因子结合或MET扩增诱导的MET磷酸化。它进一步抑制了MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖性癌细胞的增殖和存活。微信扫描下方二维码了解更多：