仑伐替尼/乐伐替尼在肝癌中扩大适应症的可能性

　　本研究旨在评估乐伐替尼（仑伐替尼）的疗效和安全性，并验证乐伐替尼的REFLECT试验在现实生活中对晚期肝细胞癌（HCC）患者进行扩大适应症的可能性，主要关注于被排除在外的人群REFLECT试用。我们回顾性收集了日本7家机构中接受乐伐替尼治疗的晚期HCC患者的数据。

　　在152例晚期HCC患者中，分别在一线和二线或后一线全身治疗中接受乐伐替尼的患者分别为95和57名。Child-Pugh A级患者的中位无进展生存期在一线和二线或后一线疗法之间几乎相等（5.2个月； 95％CI 3.7-6.9一线4.8个月； 95％CI 3.8-5.9对于第二行或更高行，p= 0.933）。根据修改后的《实体瘤反应评估标准》，客观反应率为27位患者（18％），显示出肝内病变的负担（即主门静脉和/或胆管浸润或肝占位率达到50％或更高）基线放射学评估为41％，与其他人群相似。本研究包括20例Child-Pugh B级患者（13％）。这些患者观察到因乐伐替尼引起的肝功能相关不良事件的发生率很高。根据Child-Pugh和白蛋白-胆红素评分，乐伐替尼的8周剂量强度与肝功能密切相关。

　　结论：乐伐替尼对晚期HCC的二线或后线疗法以及肝内病变的高负担患者具有潜在的益处。肝功能不佳的患者（例如Child-Pugh B类患者）应更加注意剂量的修改。

　　2007年，索拉非尼HCC评估随机方案试验（一项随机，双盲，安慰剂对照研究）表明，索拉非尼与安慰剂组相比，在西方人群中晚期HCC患者显着延长了总生存期（OS）。同样，一项亚太地区的试验重复了一项发现，即索拉非尼给药对东部晚期肝癌患者具有生存益处。根据这两项随机对照试验，近十年来索拉非尼被推荐为全球晚期HCC的唯一一线口服酪氨酸激酶抑制剂。尽管已经开发出几种新型化合物作为一线和二线治疗药物，但据我们所知，在regorafenib给药于2016年在二线治疗中显示出生存获益之前，没有一种药物在III期研究中显示出显着的生存获益。

　　乐伐替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体1至3，成纤维细胞生长因子受体1至4，血小板源性生长因子受体β以及RET和KIT致癌基因，证明对患有以下疾病的患者改善了预后HCC在一项III期临床试验（REFLECT试验）中证实了乐伐替尼对索拉非尼的OS疗效不逊于患者。根据REFLECT试验的结果，日本制药和医疗器械局批准了乐伐替尼用于晚期HCC患者，自2018年3月23日起已在临床实践中使用。

　　通常，临床试验设定了严格的入组标准，其中包括最有可能从试验药物中受益的患者，并且试验的目的不是要包括所有有资格在现实世界中使用该药物的代表性人群。REFLECT试验仅包括Child-Pugh A级患者，排除了肝内病变高负担的患者。在临床实践中，许多肝内病变负担较重或肝功能较差（Child-Pugh B级）的患者需要在晚期HCC中进行全身治疗。在这项回顾性研究中，我们调查了乐伐替尼批准后，乐伐替尼在日本晚期HCC患者中的疗效和安全性。

　　接受乐伐替尼作为一线和二线或后线治疗的Child-Pugh A级患者的中位PFS分别为5.2个月（95％CI 3.7-6.9个月）和4.8个月（95％CI 3.8-5.9个月）。 Child-Pugh A级一线和二线或后一线患者的中位OS分别为13.3个月（95％CI 7.2-19.4个月）且未达到。我们还比较了乐伐替尼在Child-Pugh A级患者中肝内病变组和其他组的高负担之间的疗效。两者的PFS分别为4.4个月（95％CI 3.3-5.5个月）和5.3个月（95％CI 3.8-6.8个月）（p= 0.249）。同样，各组的OS分别为6.5个月（95％CI 4.8–8.3个月）和14.2个月（95％CI 9.2-19.2个月）。微信扫描下方二维码了解更多：